具有组蛋白去乙酰化酶抑制作用的贝利司他结构类似物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一类具有组蛋白去乙酰化酶抑制作用的贝利司他结构类似物，其有效成分至少含有该通式的化合物，其可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢产物。所述的贝利司他结构类似物具有明显的组蛋白去乙酰化酶抑制作用及抗肿瘤活性，提示该类化合物具有制备与组蛋白去乙酰化酶相关疾病的治疗药物、制备抗肿瘤药物以及与其他抗肿瘤药物或放射治疗合用以治疗肿瘤的潜在用途。

【技术实现步骤摘要】
具有组蛋白去乙酰化酶抑制作用的贝利司他结构类似物及其应用
本专利技术属于医药领域，具体是一类具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的贝利司他的结构类似物及其应用。
技术介绍
组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase，HDAC)是一类可以水解掉组蛋白或非组蛋白末端赖氨酸残基上乙酰基的蛋白酶家族，它能使核染色质变得更加紧密，从而抑制基因转录，即通过对组蛋白和非组蛋白的去乙酰化来影响各种细胞功能。HDAC的突变和异常表达会导致多种疾病的发生，尤其是肿瘤，肿瘤细胞中HDAC异常表达，组蛋白大部分呈低乙酰化状态，这使HDAC成为了重要的抗肿瘤靶点。抑制HDAC可以恢复正常基因的表达，从而可以阻滞癌细胞的细胞周期，促进细胞分化及细胞调亡。因此，阻断HDAC非正常去乙酰化作用的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histonedeacetylaseinhibitors,HDACIs)作为有效的抗肿瘤药物便应运而生。目前美国FDA批准上市的HDACIs共有4个药物，分别为伏立诺他(vorinostat，2006年)，罗米地辛(romidepsin，2009年)，贝利司他(belinostat，2014年)和帕比司他(panobinostat，2015年)，临床上用于皮肤T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤的治疗。中国FDA于2014年批准HDACIs西达本胺(chidamide)上市，用于治疗外周T细胞淋巴瘤。此外，目前还有多个HDACIs处于临床研究阶段。绝大多数的HDACIs的结构都符合经典的药效团模型，该模型主要分为三个部分：与酶表面相互作用的识别基团、深入酶底端的锌离子结合基团及将这两个部分连接起来的疏水性长链。经对现有技术文献的检索发现，许多上市或处于临床研究的HDACIs在表面识别区均含有酰胺键，而唯独贝利司他在表面识别区含有磺酰胺结构，目前的技术未记载将贝利司他结构中的磺酰胺键替换为酰胺键以获得HDACIs的内容。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术存在的不足，提供一类表面识别区含有酰胺键的贝利司他的结构类似物，其对HDAC有明显的抑制作用，部分化合物显示出比贝利司他和伏立诺他更强的HDAC抑制活性，因而可用于与这种酶有关的疾病的治疗。同时，这类化合物对乳腺癌细胞和宫颈癌细胞也有较好的抑制活性。本专利技术是通过以下技术方案实现的，所述的贝利司他的结构类似物，即N-(取代芳基)-3-((3-羟氨基)-3-氧代-1-丙烯基)苯甲酰胺，具有如下的结构通式：式中R为2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-氨基苯基，4-二甲氨基苯基，2-溴苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，2-氟苯基，4-氯苯基，2-吡啶基，2-噻唑基。本专利技术上述的贝利司他类似物是以间溴苯甲酸为原料，经与丙烯酸甲酯进行Heck反应，引入丙烯酸甲酯侧链，再将芳环上的羧基氯代得酰氯，与取代芳胺反应，最后与羟胺反应得目标化合物。运用以上方法合成了共计15个化合物，目标化合物的结构见表1。表1贝利司他类似物的结构(波谱数据见实施例)HDAC抑制活性实验结果表明，本专利技术所有化合物对HDAC均呈现纳摩尔级别的抑制活性，其中化合物7d和7g强于对照药贝利司他，化合物7b、7d、7e、7g和7k强于对照药伏立诺他，实验结果列于表2中。表2本专利技术所合成化合物的HDAC抑制活性化合物IC50(nM)化合物IC50(nM)7a6057j2787b1637k1677c2097l2597d11.57m2507e1647n2047f2887o4177g12.5贝利司他317h223伏立诺他1807i222实验测定了部分化合物对人宫颈癌细胞HeLa和人乳腺癌细胞MDA-MB-231的生长抑制作用，结果表明，测试的化合物对这些肿瘤细胞均呈现较好的抑制作用，其中化合物7i对宫颈癌细胞的作用优于贝利司他，实验结果列于表3中。表3优选化合物对肿瘤细胞的抑制活性以上结果表明本专利技术的贝利司他的结构类似物具有制备与HDAC相关疾病的治疗药物、制备抗肿瘤药物以及与其他抗肿瘤药物或放射治疗合用以治疗肿瘤的潜在用途。附图说明图1为本专利技术化合物合成线路图。具体实施方式下面对本专利技术的实施例作详细说明，这些实施例给出了详细的实施方式和具体的操作过程，仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。在图1中，本专利技术所述目标化合物是以间溴苯甲酸(1)为原料，与丙烯酸甲酯(2)经Heck反应合成3-(2-(甲氧甲酰基)乙烯基)苯甲酸(3)，再与氯化亚砜反应得3-(2-(甲氧甲酰基)乙烯基)苯甲酰氯(4)，酰氯(4)再与取代芳胺(5)反应得酰胺(6)，最后再与羟胺反应得目标化合物(7)。实施例1：3-(2-(甲氧甲酰基)乙烯基)苯甲酸(3)的合成将间溴苯甲酸(3.0g,15mmol)和丙烯酸甲酯(6.45g,75mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入三乙胺(202mg,2mmol)，醋酸钯(67mg,0.3mmol)和三(邻甲基苯基)磷(92mg,0.3mmol)。氮气下，将反应液升温至110℃反应5小时。然后冷至室温，用稀盐酸调pH值至2左右，将析出的固体过滤，用丙酮重结晶得白色固体2.15克，收率70％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝1.8Hz,1H),8.02-7.95(m,2H),7.74(d,J＝16.1Hz,1H),7.56(t,J＝7.7Hz,1H),6.72(d,J＝16.1Hz,1H),3.74(s,3H).实施例2：3-(2-(甲氧甲酰基)乙烯基)苯甲酰氯(4)的合成3-(2-(甲氧甲酰基)乙烯基)苯甲酸3(1.03g,5mmol)溶于适量甲苯中，加入氯化亚砜(1.1mL,15mmol)和1滴N,N-二甲基甲酰胺。90℃反应1小时后减压蒸除甲苯和过量氯化亚砜，得酰氯4。粗品不经纯化直接用于下一步。实施例3：3-(3-(取代芳基)氨甲酰基)苯丙烯酸甲酯(6)的合成通法取代芳胺5a-o(5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冰水浴冷至0℃后加入三乙胺(7mmol)，然后慢慢滴加化合物4的二氯甲烷溶液。反应液慢慢升至室温，搅拌1-2小时至化合物4消失(TLC监测)。反应结束后，用稀盐酸调pH值至2左右。分出有机层，二氯甲烷萃取水层，合并有机层，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得化合物6a-o。3-(3-(2-甲基苯基)氨甲酰基)苯丙烯酸甲酯(6a)白色固体，收率35％.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),8.34(d,J＝1.7Hz,1H),8.02-7.95(m,2H),7.77(d,J＝16.1Hz,1H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H),7.41-7.13(m,4H),6.80(d,J＝16.1Hz,1H),3.78(s,3H),2.26(s,3H).3-(3-(3-甲基苯基)氨甲酰基)苯丙烯酸甲酯(6b)白色固体，收率51％.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),8.29(t,J＝1.8Hz,1H),8.01-7.92(m,2H),7.76(d,J＝16.1Hz,1H),7.67-7.5本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有组蛋白去乙酰化酶抑制作用的贝利司他结构类似物，其特征是：为N‑(取代芳基)‑3‑((3‑羟氨基)‑3‑氧代‑1‑丙烯基)苯甲酰胺衍生物，结构通式如下：

【技术特征摘要】
1.具有组蛋白去乙酰化酶抑制作用的贝利司他结构类似物，其特征是：为N-(取代芳基)-3-((3-羟氨基)-3-氧代-1-丙烯基)苯甲酰胺衍生物，结构通式如下：R为2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-氨基苯基，4-二甲氨基苯基，2-溴苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，2-氟苯基，4-氯苯基，2-吡啶基，2-噻唑基。2.根据权利要求1所述的具有组蛋白去乙酰化酶抑制作用的贝利司他结构类似物，其特征在于，所述的贝利司他结构类似物，其可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，所述化合物选自：N-(2-甲基苯基)-3-((3-羟氨基)-3-氧代-1-丙烯基)苯甲酰胺(7a);N-(3-甲基苯基)-3-((3-羟氨基)-3-氧代-1-丙烯基)苯甲酰胺(7b);N-(4-甲基苯基)-3-((3-羟氨基)-3-氧代-1-丙烯基)苯甲酰胺(7c);N-(2-甲氧基苯基)-3-((3-羟氨基)-3-氧代-1-丙烯基)苯甲酰胺(7d);N-(3-甲氧基苯基)-3-((3-羟氨基)-3-氧代-1-丙烯基)苯甲酰胺(7e);N-(4-甲氧基苯基)-3-((3-羟氨基)-3-氧代-1-丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵立明，张皆欢，金海善，
申请(专利权)人：江苏师范大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32