The present invention relates to the technical field of preparation of organic intermediates, in particular relates to a method for preparing Crebinostat, intermediate 7 hydrazine N hydroxyl 7 amino heptane includes: (1): two amidation Pimelic acid methyl ester, hydrazine hydrate and alkali as raw materials, preparation of 7 hydrazine 7 g morpholine-4-carboxylate; (2) esterification, hydroxylamine substituted: 7 hydrazine 7 g morpholine-4-carboxylate after acidification is obtained after 7 hydrazine 7 g 7 caproic acid, hydrazine 7 g caproic acid esterification, and then reacted with hydroxylamine hydrochloride to prepare 7 hydrazine N 7 amino hydroxy heptane. The synthetic route has the advantages of easy availability of raw materials, mild reaction conditions, simple and convenient post-treatment, green environment protection and solvent recovery, and is convenient for pilot test, amplification and high yield.
【技术实现步骤摘要】
一种制备Crebinostat中间体7-肼基-N-羟基-7-氨基庚烷的方法
本专利技术涉及有机合成和有机中间体的制备
,具体涉及一种制备Crebinostat中间体7-肼基-N-羟基-7-氨基庚烷的方法。
技术介绍
Crebinostat包含E/Z异构体,是一种组蛋白去乙酰化酶(HDACs)分子抑制剂,可调节激活CREB结合蛋白,具有增强认知能力的药理活性,可用于治疗外周性T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病。Crebinostat结构如式I所示:7-肼基-N-羟基-7-氨基庚烷为制备Crebinostat的关键中间体原料,7-肼基-N-羟基-7-氨基庚烷化学结构如式II所示。目前7-肼基-N-羟基-7-氨基庚烷的制备主要有两种方法:方法一(JournalofMolecularBiology,2014,426(20),3442-3453),合成路线如式III所示。该方法以庚二酸(2)为起始原料,O-三苯甲基羟胺和叔丁氧羰基肼作为保护基,制备得到的化合物3和4都要经过柱层析纯化,后续反应包括脱去保护基得到化合物4。该路线中经过五步反应得到化合物4,总收率21.6%。反应中间得到的化合物3和4需要采用柱层析的方法来分离纯化产物,柱层析需要大量的硅胶和大量的洗脱溶剂,成本明显增加,限制了其放大制备。方法二(Synthesis,2016,48(09):1318-1321),合成路线如式IV所示,步骤包括:以庚二酸(2)为起始原料,经硫酸酯化得到化合物7,经与水合肼反应得到化合物8,但是在加入水合肼的过程中,很容易得到副产物庚烷二酰肼,影响中间体的收率和纯化。因此 ...
【技术保护点】
Crebinostat中间体7‑肼基‑N‑羟基‑7‑氨基庚烷的制备方法,其特征在于,步骤包括:(1)酰氨化:以庚二酸二甲酯、水合肼、碱为原料,制备7‑肼基‑7‑庚己酸盐;(2)酯化、羟胺取代:将7‑肼基‑7‑庚己酸盐经过酸化后得到7‑肼基‑7‑庚己酸,将7‑肼基‑7‑庚己酸进行酯化,然后与盐酸羟胺和碱反应制备7‑肼基‑N‑羟基‑7‑氨基庚烷。
【技术特征摘要】
1.Crebinostat中间体7-肼基-N-羟基-7-氨基庚烷的制备方法,其特征在于,步骤包括:(1)酰氨化:以庚二酸二甲酯、水合肼、碱为原料,制备7-肼基-7-庚己酸盐;(2)酯化、羟胺取代:将7-肼基-7-庚己酸盐经过酸化后得到7-肼基-7-庚己酸,将7-肼基-7-庚己酸进行酯化,然后与盐酸羟胺和碱反应制备7-肼基-N-羟基-7-氨基庚烷。2.如权利要求1所述Crebinostat中间体7-肼基-N-羟基-7-氨基庚烷的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)包括:将碱、庚二酸二甲酯与溶剂混合,在10~40℃下反应1~18h,然后加入水合肼在50~80℃下反应2~16h;所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂,所述溶剂选自甲醇、乙醇、二氧六环或四氢呋喃;庚二酸二甲酯与碱、水合肼的摩尔比为1:0.9~1.1:1.0~1.3;庚二酸二甲酯与溶剂的用量比为0.01~2mol:1L。3.如权利要求1所述的Crebinostat中间体7-肼基-N-羟基-7-氨基庚烷的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)包括:将碱、庚二酸二甲酯与乙醇混合,在10~40℃下反应10~13h,然后加入水合肼并加热至60~65℃,反应9~11h,反应结束后降温析出7-肼基-7-庚己酸盐;所述庚二酸二甲酯与碱、水合肼的摩尔比为1:0.95~1.05:1.05~1.15;所述庚二酸二甲酯与乙醇的用量比为0.8~1.2mol:1L;所述水合肼浓度为40wt%~90wt%;所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。4.如权利要求1所述的Crebinostat中间体7-肼基-N-羟基-7-氨基庚烷的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)包括:(A)制备溶液A和溶液B:溶液A的制备:将7-肼基-7-庚己酸盐、二氯亚砜与甲醇混合,在20~30℃下反应6~18h得到溶液A;溶液B的制备:将盐酸羟胺、碱和甲醇混合,在0~30℃下反应0.2~1h得到溶液B;(B)将溶液A与溶液B混合后在50~70℃下反应0.5~8h,热过滤除去析出的无机盐固体后蒸出甲醇;(C)然后加入乙醇并加热至50~80℃反应1~5h,热过滤除去析出的无机盐固体;冷却取固体得到7-肼基-N-羟基-7-氨基庚烷;所述溶液A中,7-肼基-7-庚己酸盐与二氯亚砜的摩尔比为1:1~1.8,7-肼基-7-庚己酸盐与甲醇的用量比为1mol:1~5L;所述溶液B中,盐酸羟胺与碱的摩尔比为1:1.5~2.0,盐酸羟胺与甲醇的用量比为1mol:0.2~2L;所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾;所述7-肼基-7-庚己酸盐、盐酸羟胺的摩尔比为1:1.8~2.2;乙醇与甲醇总量的体积比为1:1.5~5。5.如权利要求1所述的Crebinostat中间体7-肼基-N-羟基-7-氨基庚烷的制...
【专利技术属性】
技术研发人员:周龚宇,茆勇军,朱春平,乔宇,薛雪,王晓雨,王晗,
申请(专利权)人:上海工程技术大学,
类型:发明
国别省市:上海,31
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