The present invention relates to a DNA methyltransferase and histone deacetylase inhibitory activity of hydroxamic acid derivatives and preparation method and application thereof, a hydroxamic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt, hydroxamic acid derivatives structure as shown in formula i:
【技术实现步骤摘要】
具有DNA甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶抑制活性的异羟肟酸衍生物及其制备方法与应用
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种具有DNA甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶抑制活性的异羟肟酸衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
癌症是当今引起人类死亡的第一病因，研发高效低毒的抗肿瘤药物迫在眉睫。肿瘤的发生和发展既与基因异常密切相关，也与表观遗传改变有着紧密的关系。与基因异常(如癌基因或抑癌基因的扩增、易位、删除及点突变)不同，表观遗传的改变不涉及DNA序列的变化，能在细胞分裂中保持亲本的遗传信息，但一定条件下可以发生逆转，使恶性细胞群体转变为正常的细胞。因此在表观遗传中起调控作用的酶被认为是抗肿瘤药物研发的新一代靶点。DNA甲基转移酶(DNAmethyltransferases,DNMTs)和组蛋白去乙酰化酶(Histonedeacetylases,HDACs)分别催化DNA的甲基化和组蛋白的去乙酰化，是表观遗传的重要调控方式。DNMTs和HDACs在细胞中高表达能沉默抑癌基因，促进肿瘤的发生和发展。大量的DNMTs抑制剂和HDACs抑制剂被研发出来以治疗肿瘤，一些DNMTs抑制...
【技术保护点】
一种异羟肟酸衍生物或其药学上可接受的盐，异羟肟酸衍生物结构式如式Ⅰ所示：
【技术特征摘要】
1.一种异羟肟酸衍生物或其药学上可接受的盐，异羟肟酸衍生物结构式如式Ⅰ所示：其中，Ar为芳香基团，所述芳香基团选自取代的或非取代的苯环、取代的或非取代的芳香杂环、取代的或非取代的苯并杂环、取代的或非取代的芳香杂环并杂环；n＝1、2、3、4、5或6；L1的连接位置为苯环的邻位，间位或对位；L1为饱和或不饱和碳链，优选选自C1-C6的饱和直链烷烃、C1-C6的含支链或取代基的饱和烷烃、C1-C6的不饱和直链烷烃、C1-C6的含支链或取代基的不饱和烷烃、亚甲基、乙撑基、乙烯基、乙炔基。2.根据权利要求1所述的异羟肟酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐；优选地，所述无机酸盐选自下述任意一种无机酸形成的盐：盐酸、硫酸或磷酸；所述有机酸盐选自下述任意一种有机酸形成的盐：乙酸、三氟乙酸、丙二酸、柠檬酸和对甲苯磺酸。3.根据权利要求1或2所述的异羟肟酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述芳杂环选自4元、5元、6元或7元芳杂环，杂环上包含1、2或3个杂原子，杂原子独立地选自N、S、O；所述芳杂环选自吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡喃基、吡咯；所述苯并杂环选自喹啉、异喹啉基、嘌呤基、吲哚基、苯并咪唑、吡咯并吡啶、二氢苯并二噁英、苯并间二氧杂环戊烯；所述芳香基团上的取代基为1-5个，优选为1、2、3、4或5个；取代基选自C1-C6的烷基、C1-C6的烯基、C1-C6的炔基、羟基、硝基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、丙烯酰胺基、氰基、氟基、氯基、溴基、碘基；优选地，所述芳香基团选自最优选地，所述的异羟肟酸衍生物结构式如下表所示：4.根据权利要求1-3任一项所述的异羟肟酸衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括以下步骤：1)在缩合剂作用下，将式II所示的化合物与式III所示的化合物进行反应得到式IV所示的化合物；或将式II所示的化合物与氯化亚砜、草酰氯或三氯氧磷制备成相应的酰氯衍生物后与式III所示的化合物进行反应得到式IV所示的化合物；其中，中，Ar为芳香基团，所述芳香基团选自取代的或非取代的苯环、取代的或非取代的芳香杂环、取代的或非取代的苯并杂环、取代的或非取代的芳香杂环并杂环；n＝1、2、3、4、5或6；L1的连接位置为苯环的邻位，间位或对位；L1为饱和或不饱和碳链；R为C1-C4的烷基；2)将式Ⅳ所示化合物与羟胺或盐酸羟胺在碱性溶液中反应，得到式I所示化合物；优选地，步骤1)中，所述缩合剂选自苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯N,N'-羰基二咪唑、二环已基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋宇扬，袁梓高，高春梅，孙钦升，
申请(专利权)人：清华大学深圳研究生院，
类型：发明
国别省市：广东,44
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