吲哚喹嗪-6-甲酰-葡萄糖醛酰-乙二胺、其制备、活性和应用制造技术

本发明专利技术提供了N‑(6S)‑3‑乙酰基‑4‑氧代‑4,6,7,12‑四氢吲哚并[2,3‑α]喹嗪‑6‑甲酰‑N’‑葡萄糖醛酰‑乙二胺，提供了它的制备方法,公开了它在小鼠S180移植性肉瘤模型上的抗肿瘤活性,公开了它在小鼠Lewis肺癌转移模型上的抗肿瘤转移活性,公开了它在小鼠耳肿胀模型上的抗炎作用,进一步公开了它在大鼠颈总动脉‑颈外静脉循环旁路丝线法抗血栓模型上的抗血栓作用。因而本发明专利技术公开了N‑(6S)‑3‑乙酰基‑4‑氧代‑4,6,7,12‑四氢吲哚并[2,3‑α]喹嗪‑6‑甲酰‑N’‑葡萄糖酰‑乙二胺在制备抗肿瘤药物,抗肿瘤肺癌转移药物,抗炎药物和抗血栓药物中的应用。

Indole quinolizine 6 formyl glucose aldehyde acyl ethylenediamine, its preparation, activity and Application

The present invention provides N (6S) 3 acetyl 4 oxo 4,6,7,12 four hydrogen indolo [2,3 alpha] quinolizine 6 formyl N glucose aldehyde acid ethylenediamine, provides a method for preparing it, it discloses the antitumor activity of S180 in mice transplanted sarcoma model, it discloses the transfer model of anti metastasis activity in mice with Lewis lung cancer, it discloses anti-inflammatory effect in mice ear swelling model, further discloses the antithrombotic effect of antithrombotic it outside the venous circulation bypass thread method in rat carotid artery neck model. The invention discloses N (6S) 3 acetyl 4 oxo 4,6,7,12 four hydrogen indolo [2,3 alpha] quinolizine 6 formyl N glucose acyl ethylenediamine in the preparation of antitumor drugs, anti tumor metastasis of lung cancer drugs, anti-inflammatory drugs and anti thrombosis the use of drugs.

【技术实现步骤摘要】
吲哚喹嗪-6-甲酰-葡萄糖醛酰-乙二胺、其制备、活性和应用
本专利技术涉及N-(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚并[2,3-α]喹嗪-6-甲酰-N’-葡萄糖酰-乙二胺，简称ATIQC-TPC，涉及它的制备方法,涉及它在小鼠S180移植性肉瘤模型上的抗肿瘤活性,涉及它在小鼠Lewis肺癌转移模型上的抗肿瘤转移活性,涉及它在小鼠耳肿胀模型上的抗炎作用,进一步涉及它在大鼠颈总动脉-颈外静脉循环旁路丝线法抗血栓模型上的抗血栓作用。因而本专利技术涉及N-(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚并[2,3-α]喹嗪-6-甲酰-N’-葡萄糖醛酰-乙二胺在制备抗肿瘤药物,抗肿瘤肺癌转移药物,抗炎药物和抗血栓药物中的应用。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大高发疾病之一。肿瘤患者并发血栓和炎症，使肿瘤患者的预后不好。此外，肿瘤转移更恶化肿瘤患者的预后。这种状况促使新药研究把目标调整为专利技术具有抗肿瘤、抗血栓、抗炎和抗肿瘤转移四重活性的化合物。吲哚喹嗪是抗肿瘤活性较好的药效团。专利技术人曾把LDV、KE、YIGSR、LPNISKP、RGDS等寡肽与(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚[2,3-α]喹嗪-6-羧酸苄酯(ATIQC)偶联。得到的化合物在0.1μmol/kg剂量下具有抗肿瘤及抗肿瘤转移活性。为了提高ATIQC衍生物的抗肿瘤及抗肿瘤转移活性，并增加抗血栓和抗炎作用，专利技术人经过5年研究。最终发现用乙二胺为连接臂同时修饰葡萄糖酸的羧基ATIQC的6位羧基，得到的化合物在0.01μmol/kg剂量下具有抗肿瘤、抗肿瘤转移、抗血栓和抗炎活性。根据这些发现，专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供下式的N-(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚并[2,3-α]喹嗪-6-甲酰-N’-葡萄糖醛酰-乙二胺，简称ATIQC-TPC。本专利技术的第二个内容是提供ATIQC-TPC的制备方法,该方法包括:1)加热使L-色氨酸与苯甲醇在多聚磷酸催化下反应生成L-色氨酸苄酯；2)在二氯甲烷中1,1,3,3-四甲氧基丙烷与L-色氨酸苄酯在三氟乙酸催化下反应生成(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；3)在丙酮中(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯与双乙烯酮反应生成(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2-乙酰乙酰基-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；4)在丙酮中(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2-乙酰乙酰基-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯在盐酸催化下生成(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚[2,3-α]喹嗪-6-羧酸苄酯；5)在甲醇中(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚[2,3-α]喹嗪-6-羧酸苄酯皂化生成(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚[2,3-α]喹嗪-6-羧酸，简称ATIQC；6)在二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基苯并三唑(HOBt)存在下,在无水四氢呋喃(THF)中ATIQC与Boc-NH-CH2-CH2-NH2缩合为(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚[2,3-α]喹嗪-6-甲酰-(Boc-NH-乙胺)；7)在氯化氢的乙酸乙酯溶液中(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚[2,3-α]喹嗪-6-甲酰-(Boc-NH-乙胺)脱去Boc生成(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚[2,3-α]喹嗪-6-甲酰-NH-乙氨；8)在DCC和HOBt存在下,在无水THF中(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚[2,3-α]喹嗪-6-甲酰-NH-乙氨与D-葡萄糖醛酸缩合为N-(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚并[2,3-α]喹嗪-6-甲酰-N’-葡萄糖酰-乙二胺，ATIQC-TPC。本专利技术的第三个内容是评价ATIQC-TPC的抗肿瘤活性。本专利技术的第四个内容是评价ATIQC-TPC的抗肿瘤转移活性。本专利技术的第五个内容是评价ATIQC-TPC的抗炎活性。本专利技术的第七个内容是评价ATIQC-TPC的抗血栓活性。附图说明图1ATIQC-TPC的合成路线.i)多聚磷酸,苯甲醇,80℃；ii)1,1,3,3-四甲氧基丙烷,三氟乙酸,二氯甲烷；iii)双乙烯酮,三乙胺,丙酮；iv)2MHCl水溶液,丙酮；v)2MNaOH水溶液,甲醇；vi)无水THF,DCC,HOBt,NMM,Boc-CH2-CH2-NH2；vii)HCl,EtOAc；viii)无水THF,DCC,HOBt,NMM,D-葡萄糖醛酸。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本专利技术进行具体描述,不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1制备L-色氨酸苄酯(1)将20.40g(100.0mmol)L-色氨酸、13.00g(120mmol)苯甲醇和40.60g(120.0mmol)多聚磷酸在80℃反应72小时。将反应液降至室温,加入30mL无水乙醚,搅拌2小时,使无色固体析出,过滤。滤饼加乙醚反复洗,得35.40g(90％)标题化合物,为无色固体。实施例2制备(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(2)冰浴搅拌下向123mL二氯甲烷依次加入8mL(48.8mmol)1,1,3,3-四甲氧基丙烷和9mL三氟乙酸,活化40分钟。然后加10.00g(25.5mmol)L-色氨酸苄酯磷酸盐,室温搅拌120小时,反应结束。冰浴搅拌下缓慢加入饱和Na2CO3水溶液,剧烈搅拌,至水层pH7,分离到的二氯甲烷层依次用5％NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗。二氯甲烷层用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚:丙酮＝3:1)得2.21g(22％)标题化合物,为无色油状物。ESI-MS(m/e):395[M+H]+.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝10.83(d,J＝14.7Hz,1H),7.43-7.26(m,7H),6.99(dt,J1＝25.5Hz,J2＝7.2Hz,2H),5.23(s,1H),5.15(s,1H),4.70(m,1H),4.26(d,J＝10.2Hz,1H),4.17(d,J＝7.5Hz,1H),3.97(t,J＝5.7Hz,1H),3.76(d,J＝7.5Hz,1H),3.36-3.23(m,6H),3.03-2.65(m,2H),2.42(m,1H),2.13(m,1H),1.82(m,1H)。实施例3制备(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2-乙酰乙酰基-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(3)将2.93g(7.4mmol)(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯溶于50mL丙酮,冰浴搅拌下加0.9mL双乙烯酮和0.6mL三乙胺,室温搅拌17小时,TLC显示本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的N‑(6S)‑3‑乙酰基‑4‑氧代‑4,6,7,12‑四氢吲哚并[2,3‑α]喹嗪‑6‑甲酰‑N’‑葡萄糖醛酰‑乙二胺，

【技术特征摘要】
1.下式的N-(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚并[2,3-α]喹嗪-6-甲酰-N’-葡萄糖醛酰-乙二胺，2.制备权利要求1的N-(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚并[2,3-α]喹嗪-6-甲酰-N’-葡萄糖醛酰-乙二胺的方法,该方法由以下步骤构成:1)加热使L-色氨酸与苯甲醇在多聚磷酸催化下反应生成L-色氨酸苄酯；2)在二氯甲烷中1,1,3,3-四甲氧基丙烷与L-色氨酸苄酯在三氟乙酸催化下反应生成(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；3)在丙酮中(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯与双乙烯酮反应生成(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2-乙酰乙酰基-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；4)在丙酮中(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2-乙酰乙酰基-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯在盐酸催化下生成(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚[2,3-α]喹嗪-6-羧酸苄酯；5)在甲醇中(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚[2,3-α]喹嗪-6-羧酸苄酯皂化生成(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚[2,3-α]喹嗪-6-羧酸，简称ATIQC；6)在二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基苯并三唑(HOBt)存在下,在无水四氢呋喃(THF)中ATIQC与Boc-NH-CH2-CH2-N...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，王玉记，吴建辉，徐昕怡，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京,11