本发明专利技术公开了一种合成1,3,4,6-四乙酰基-L-古罗糖的方法，该方法采用葡萄糖醛酸内酯为原料，经过丙酮叉保护、苄基保护、内酯还原、半缩醛羟基保护、脱丙酮差保护、内酯还原、脱半缩醛保护、乙酰基保护，脱苄基保护等步骤得到化合物1,3,4,6-四乙酰基-L-古罗糖。本发明专利技术不涉及昂贵试剂的使用，降低了成本；所涉及的操作简便、条件易控，易于工业化生产；总收率高，可放大到克级及以上。
【技术实现步骤摘要】
,3,4,6-四乙酰基-l-古罗糖的方法【专利摘要】本专利技术公开了一种,3,4,6-四乙酰基-L-古罗糖的方法，该方法采用葡萄糖醛酸内酯为原料，经过丙酮叉保护、苄基保护、内酯还原、半缩醛羟基保护、脱丙酮差保护、内酯还原、脱半缩醛保护、乙酰基保护，脱苄基保护等步骤得到化合物1,3,4,6-四乙酰基-L-古罗糖。本专利技术不涉及昂贵试剂的使用，降低了成本；所涉及的操作简便、条件易控，易于工业化生产；总收率高，可放大到克级及以上。【专利说明】 ’ 3’ 4’ 6-四乙酰基-L-古罗糖的方法
本专利技术涉及化合物制备
，特别涉及博来霉素A2 二糖单位中L-古罗糖的制备
，更具体地是指一种，3，4，6-四乙酰基-L-古罗糖的方法。
技术介绍
博来霉素是由轮枝链霉菌产生的一类结构相近的糖肽类抗生素，可以通过介导肿瘤细胞DNA和RNA的氧化裂解而被用于抗肿瘤，临床上常用于霍奇金氏淋巴瘤、鳞状细胞瘤等。此外，由于博来霉素能特异性的靶向人和动物的肿瘤细胞而在临床上被用作肿瘤诊断药。从结构上看，博来霉素分子由六肽以及二糖部分组成，其中二糖部分被认为不仅可以形成分子空腔辅助氧化裂解的过程，而且在细胞表面识别发挥重要作用。Zhiqiang Yu等人则用实验证明了博来霉素的二糖部分是博来霉素能选择性靶向肿瘤细胞的原因。这使得将这个二糖运用于靶向抗肿瘤药的设计成为可能。在糖化学中，D型单糖作为糖合成的构建模块在自然界广泛存在，因而便宜而易得。而L型单糖作为糖的组装模块由于稀少而价格昂贵，因此，如何大量，高收率的合成L型糖成为糖化学的重点和难点。博来霉素二糖部分为2-0-(3-胺甲酰基-a-D-甘露糖)-L-古罗糖(图1),即:3位胺甲酰基取代的a -D甘露糖通过α -1, 2糖苷键与L-古罗糖2位相连接。L-古罗糖作为博来霉素二糖部分重要的构建单元，其合成方法已有诸多报道。主要有以下几种:(1)、由 Dale L.Boger 等(J.Am.Chem.S0C.1994, 116, 5647-5656), Oshitari, Tetsuta 等人(Tetrahedron Letters 1994，35 (35)，6493-6494.)报道的以 D-甘露糖为原料，通过将甘露糖5位构象翻转转化而来； (2)、由Gonzcil`ez, Francisco Santoyo 等人(Carbohydrate Research 1990, 202(O), 33-47.),以及由 Ding, Xianglan 等人(Carbohydrate Research 1996, 286 (O),161-166.)报道的以D-葡萄糖为原料，通过将葡萄糖I位和6位的氧化态互换而来； (3),Kobori,Yoshihiro等人(J.0rg.Chem.1992，57 (22)，5899-5907.)用酶法合成古罗糖； (4)由Alessandro Dondoni (J.0rg.Chem.1997，62，6261_6267)等人报道的以 L-木糖为原料经过一系列转化得到L-古罗糖； (5)、由Wen-Bin Yang (Tetrahedron58 (2002) 253-259)等人报道的以葡萄糖酸1，5-内酯为原料经过保护、还原、选择性脱丙酮叉等一系列转化得到L-古罗糖。这些已报道的合成方法大多合成路线较长，需要用到较昂贵的原料或者化学试剂，且对实验操作者的要求较高，不易实现放大生产。
技术实现思路
本专利技术的主要目的就是针对以上存在的问题与不足，提供一种，3，4，6-四乙酰基-L-古罗糖的方法，该方法具有合成路线简短、操作简便、成本低、产率高、易于工业化生产的优点。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是: 一种，3，4，6-四乙酰基-L-古罗糖的方法，包括以下具体步骤: a、使葡萄糖醛酸内酯即化合物I在溶剂、催化剂存在的条件下将其邻二羟基用丙酮叉保护，得到化合物II ； b、用新制备氧化银和苄溴上苄基保护的方法将化合物II的羟基用苄基保护，得到化合物 III ； C、使用DIBAL-H在-10~_40°C下将化合物III的内酯还原成半缩醛，得到混合物IV ； d、将混合物IV的半缩醛羟基用TBDPS保护，得到化合物V； e、使化合物V在酸性条件下，脱除丙酮叉保护，得到混合物VI； f、使用NaBH4还原剂在-50~O°C下将VI的半缩醛还原成醇，得到化合物VII； g、在酸性条件下脱除化合物νπ的保护基得到混合物珊并让其自动闭环成吡喃糖IX； h、以吡啶做溶剂，用醋酐使吡喃糖IX的羟基乙酰化，得到混合物X； 1、用催化氢化的方法脱除化合物X的苄基保护，得到β与α构型比为>92:8的目标产物XI ;其中: 所述步骤a中溶剂为丙酮；催化剂为70%~98%的浓硫酸；反应在0°C~25°C下进行，反应2~4h ;反应结束后，用固体N`aHCO3调反应液至碱性，并过滤出过量NaHCO3，滤液浓缩后重结晶得到白色固体即化合物II。所述步骤b中用新制备氧化银和苄溴上苄基保护的方法中使用的溶剂为乙酸乙酯、DMF或THF ;新制备的氧化银与化合物II的摩尔比为0.6~1.2: 1，苄溴与化合物II的摩尔比为I~1.5:1 ;反应在O~25°C下搅拌6~18小时；反应结束后，过滤出反应混合物中的固体，所得滤液浓缩后用柱层析方法纯化得化合物III。所述步骤c中还原剂为二异丁基氢化铝(DIBAL-H)，还原剂与化合物III的摩尔比为2.0~3.0:1，反应温度-40~-20°C，反应时间I~3h ;反应结束后，在-10°C~0°C下用酒石酸钠钾饱和水溶液淬灭反应后搅拌过夜直至澄清分层，分出有机相浓缩后柱层析纯化得到混合物IV。所述步骤d中保护剂为TBDPSC1，反应溶剂为DMF或CH2Cl2，所用碱为三乙胺或咪唑，反应温度O~25°C，反应时间为6~18h ;反应结束后，将反应液用乙酸乙酯稀释后分别用水、饱和食盐水洗有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后，浓缩并柱层析纯化得到化合物V。所述步骤e中酸为三氟醋酸、醋酸、盐酸或者硫酸；溶剂为水、四氢呋喃或二者的混合，反应温度为-40°C~25°C ;反应结束后，-10°C~0°C下往反应液中倒入饱和碳酸氢钠溶液直至pH ^ 7，用乙酸乙酯萃取后合并有机相，干燥，浓缩后柱层析纯化得到混合物VI。所述步骤f中还原剂为NaHB4且还原剂与化合物VI的摩尔比为2~5:1，溶剂为甲醇或乙醇，反应在_40°C~0°C下搅拌1.5~3h ;反应结束后，于-40°C~O°C下用氯化铵饱和溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取2~3次，合并的有机相干燥、浓缩后经柱层析纯化得到化合物νπ。所述步骤g中所用酸为盐酸、醋酸或者三氟醋酸，所用溶剂为THF或者CH2Cl2 ;反应温度为O~30°C，反应时间为2~36h ;化合物YD在酸性条件下脱除TBDPS保护得到混合物珊，并自动异构成吡喃型糖IX。所述步骤h中所用的溶剂为吡啶，所用乙酰化试剂为醋酐，醋酐与混合物珊的摩尔比为10~30:1，反应温度为10~30°C，反应时间为6~24h;反应结束后，于-40°c~(TC下，用IM~3M盐酸溶液调反应液pH至本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种合成1,3,4,6‑四乙酰基‑L‑古罗糖的方法，其特征在于该方法包括以下具体步骤：a、使葡萄糖醛酸内酯即化合物Ⅰ在溶剂、催化剂存在的条件下将其邻二羟基用丙酮叉保护，得到化合物Ⅱ；b、用氧化银和苄溴上苄基保护的方法将化合物Ⅱ的羟基用苄基保护，得到化合物Ⅲ；c、使用DIBAL‑H在‑10～‑40℃下将化合物Ⅲ的内酯还原成半缩醛，得到混合物Ⅳ；d、将混合物Ⅳ的半缩醛羟基用TBDPS保护，得到化合物Ⅴ；e、使化合物Ⅴ在酸性条件下，脱除丙酮叉保护，得到混合物Ⅵ；f、使用NaBH4还原剂在‑50～0℃下将Ⅵ的半缩醛还原成醇，得到化合物Ⅶ；g、在酸性条件下脱除化合物Ⅶ的保护基得到混合物Ⅷ并让其自动闭环成吡喃糖Ⅸ；h、以吡啶做溶剂，用醋酐使吡喃糖Ⅸ的羟基乙酰化，得到化合物Ⅹ；i、用催化氢化的方法脱除化合物Ⅹ的苄基保护，得到β与α构型比为≥92:8的目标产物Ⅺ。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：吕伟，刘新桂，车锐，罗宇，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海;31
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