利用双波长微流技术制备9β,10-α-去氢黄体酮缩酮的方法及双波长微流光化学反应器技术

本发明专利技术涉及利用双波长微流技术合成9β,10α-去氢黄体酮缩酮的方法及双波长微流光化学反应器。本发明专利技术的方法是在双波长微流光化学反应器中且在氮气保护下进行光照反应，利用蠕动泵调控构成双波长微流光化学反应器的系统I及系统II中光化学反应液的流速。经系统I光照反应后9α,10β-去氢黄体酮缩酮的转化率达到87～92%；经系统II光照反应后，按原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮的消耗计，9β,10α-去氢黄体酮缩酮的收率高达46.3%。相对于传统釜式光化学反应，双波长微流光化学反应技术使光异构化反应过程中的副产物的量降低到2.1%以下，而目标产物9β,10α-去氢黄体酮缩酮的收率大幅度地提高。

【技术实现步骤摘要】
,10-α-去氢黄体酮缩酮的方法及双波长微流光化学反应器的制造方法【专利摘要】本专利技术涉及利用双波长微流技术合成9β,10α-去氢黄体酮缩酮的方法及双波长微流光化学反应器。本专利技术的方法是在双波长微流光化学反应器中且在氮气保护下进行光照反应，利用蠕动泵调控构成双波长微流光化学反应器的系统I及系统II中光化学反应液的流速。经系统I光照反应后9α,10β-去氢黄体酮缩酮的转化率达到87～92%；经系统II光照反应后，按原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮的消耗计，9β,10α-去氢黄体酮缩酮的收率高达46.3%。相对于传统釜式光化学反应，双波长微流光化学反应技术使光异构化反应过程中的副产物的量降低到2.1%以下，而目标产物9β,10α-去氢黄体酮缩酮的收率大幅度地提高。【专利说明】利用双波长微流技术制备9 β , 10- α -去氢黄体酮缩酮的方法及双波长微流光化学反应器
本专利技术属于有机光化学合成
，特别涉及利用双波长微流技术合成9 β , 10 α -去氢黄体酮缩酮的方法，以及用于合成9 β，10 α -去氢黄体酮缩酮的双波长微流光化学反应器。
技术介绍
去氢孕酮是一种人工合成的孕激素。与天然激素黄体酮相比，去氢孕酮具有反式构型，因此这类药物在消化吸收和代谢过程中异常稳定，具有非常高的口服活性。此外，去氢孕酮药物不存在雄激素、雌激素、皮质激素等激素的副作用，是目前最为理想的孕激素药物。。这类孕激素药物一经问世，引起世界范围内的药物研究者的关注，其合成方法也成为化学工作者研究的热点。利用黄体酮合成去氢孕酮的关键步骤是从9 α，10 β -去氢黄体酮缩酮光化学异构化反应生成9 β，10 α -去氢黄体酮缩酮。2010年本案 申请人:的专利技术专利“光化学异构化反应合成9 β，10 α -去氢黄体酮缩酮的方法”(申请号201010621400.6),公开了一种利用釜式(Batch)双滤光反应系统替代传统的改换光源方法，该技术不仅可以抑制光化学副产物的产生，又能够大幅度地延长光源的使用寿命。研究表明该技术能够非常方便地实现规模化的工业生产。但传统釜式光化学反应器存在一个致命的缺陷，即釜式光化学反应器中的光异构化反应的传质传热效率低，靠近光源部分的光反应液被过度光照，而远离光源部分的光反应液却光照不充分，由此导致光反应不均匀，反应结束时产物中仍旧不可避免地出现种类繁多的副产物。近年来有机合成的瞬时化学(Flash Chemistry)与微流(Microflow)技术的结合应用为有机光化学合成开辟了一片新天地[Jun-1chi Yoshida, Aiichiro Nagaki, andTakeshi Yamada, Chem.Eur.J.2008, 14, 7450 - 7459 ；Michael Oelgemoller； Oksana Shvydkiv, Molecules2011, 16，7522-7550]。本案 申请人:申请的专利技术专利“利用微流光反应技术合成树脂状维生素D3的方法及微流光化学反应器”(申请号:201310560401.8)，使维生素D3的收率大幅的得到了提高。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是针对传统釜式(Batch)光化学反应器存在的问题，借助微流光化学反应技术，抑 制光异构化反应副产物，优化9 α，10 β -去氢黄体酮缩酮光异构化反应条件，从而提供一种利用双波长微流技术制备9 β，10 α -去氢黄体酮缩酮的方法。本专利技术的目的之二是提供一种用于制备9 β，10 α -去氢黄体酮缩酮的双波长微流光化学反应器。9β，10α-去氢黄体酮缩酮的合成路线如下所示。从合成路线中可以看出，当9α，10 β-去氢黄体酮缩酮被过度光照时，将生成1、2、4、3等诸多结构的副产物。动力学研究表明，在传统的釜式光化学反应器中，9α,10β-去氢黄体酮缩酮I经光照生成开环三烯化合物2，其转化率只有控制在20~25%之间，才能够有效地抑制开环反应的副产物。开环三烯化合物cI在波长长于300nm的光照下翻转关环生成目标化合物9 β，10 α -去氢黄体酮缩酮。由于各步反应都是一个可逆过程，所以产物9 β，10 α -去氢黄体酮缩酮在过度光照的条件下仍能转化为其它的副产物。【权利要求】1.一种利用双波长微流技术制备9 β，10- α -去氢黄体酮缩酮的方法，其特征是:该方法包括以下步骤: (1)将原料9α，10 β -去氢黄体酮缩酮溶于中等极性溶剂中，在室温下配制成浓度为0.5~1.5wt%的溶液，加入与原料9α，10 β-去氢黄体酮缩酮的摩尔比分别为500: I~2,000: I的抗氧剂和有机碱，搅拌混合均匀，配制成光化学反应液； 所述的中等极性溶剂是乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环； 向光化学反应液中通入氮气进行保护，开启构成双波长微流光化学反应器系统I中的置于冷阱内腔的500W或1000W的高压汞灯，并打开系统I的冷却水阀门，在对所述的冷阱降温的同时利用蠕动泵以3~8mL/min的速度将光化学反应液泵入所述的系统I中的缠绕于所述的冷阱的外壁的微流管中进行光照反应，直至光化学反应液经过所述的系统I被光照后全部转移至储罐中；其中:光照反应过程的温度控制在25~30°C之间；所述的系统I的冷阱能够透过波长短于300nm的光； (2)向步骤(1)储罐中得到的经系统I光照后的光化学反应液中通入氮气进行保护，开启构成双波长微流光化学反应器系统II中置于冷阱内腔的500W或1000W的高压汞灯，并打开系统II的冷却水阀门，在对所述的冷阱降温的同时利用蠕动泵以I~4mL/min的速度将储罐中的光化学反应液泵入系统II中的缠绕于所述的冷阱的外壁的微流管中进行第二次光照反应，直至所述的光化学反应液通过所述的系统II再次被光照后全部转入可蒸馏的储罐中，得到所述的9β，IOa-去氢黄体酮缩酮；其中:第二次光照反应过程的温度控制在25~30°C之间；所述的系统II的冷阱能够滤除波长短于300nm的光。2.根据权利要求1所述的方法，其特征是:将步骤(2)经光照后在可蒸馏的储罐中得到的含有所述的9 β，10 α -去氢黄体酮缩酮的光化学反应液减压蒸干，然后加入极性有机溶剂，在温度为25~30°C的条件下配制成悬浮液，过滤，将得到的澄清溶液置于温度为5°C的环境中过夜，析出固体，该固体经`重结晶后得到目标产物9 β，10 α -去氢黄体酮缩酮的针状结晶; 所述的极性有机溶剂是乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇。3.根据权利要求1所述的方法，其特征是:所述的抗氧化剂是2，6-二叔丁基-对甲基苯酚或2，6- 二叔丁基-对甲氧基苯酚。4.根据权利要求1所述的方法，其特征是:所述的有机碱是吡啶、三甲基吡啶或三乙胺。5.一种用于合成9β，IOa-去氢黄体酮缩酮的双波长微流光化学反应器，其是由系统I和系统II组成，系统I和系统II分别由光源、冷阱和微流管构成，其特征是: 所述的冷阱是带有冷却水进出口的U型的夹层容器，所述的微流管缠绕于所述的冷阱的外壁，所述的光源置于所述的冷阱的内腔中，且位于缠绕有所述的微流管处； 所述的系统I中的微流管的出液口通过管道与所述的系统II中的微流管的进液口相连通。6.根据权利要求5所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种利用双波长微流技术制备9β,10‑α‑去氢黄体酮缩酮的方法，其特征是：该方法包括以下步骤：（1）将原料9α,10β‑去氢黄体酮缩酮溶于中等极性溶剂中，在室温下配制成浓度为0.5～1.5wt%的溶液，加入与原料9α,10β‑去氢黄体酮缩酮的摩尔比分别为500∶1～2,000∶1的抗氧剂和有机碱，搅拌混合均匀，配制成光化学反应液；所述的中等极性溶剂是乙酸乙酯、四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃或二氧六环；向光化学反应液中通入氮气进行保护，开启构成双波长微流光化学反应器系统I中的置于冷阱内腔的500W或1000W的高压汞灯，并打开系统I的冷却水阀门，在对所述的冷阱降温的同时利用蠕动泵以3～8mL/min的速度将光化学反应液泵入所述的系统I中的缠绕于所述的冷阱的外壁的微流管中进行光照反应，直至光化学反应液经过所述的系统I被光照后全部转移至储罐中；其中：光照反应过程的温度控制在25～30℃之间；所述的系统I的冷阱能够透过波长短于300nm的光；（2）向步骤（1）储罐中得到的经系统I光照后的光化学反应液中通入氮气进行保护，开启构成双波长微流光化学反应器系统II中置于冷阱内腔的500W或1000W的高压汞灯，并打开系统II的冷却水阀门，在对所述的冷阱降温的同时利用蠕动泵以1～4mL/min的速度将储罐中的光化学反应液泵入系统II中的缠绕于所述的冷阱的外壁的微流管中进行第二次光照反应，直至所述的光化学反应液通过所述的系统II再次被光照后全部转入可蒸馏的储罐中，得到所述的9β,10α‑去氢黄体酮缩酮；其中：第二次光照反应过程的温度控制在25～30℃之间；所述的系统II的冷阱能够滤除波长短于300nm的光。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李超，王雪松，张宝文，
申请(专利权)人：中国科学院理化技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11