醋酸特拉司酮及其中间体的制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及醋酸特拉司酮新的中间体及其制备方法和用途。本发明专利技术提供的经四步反应制备3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α，21-双羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯的方法，反应条件温和，操作过程容易控制，所用原料和试剂简单易得，成本低廉，收率较高，适于工业化生产，所得3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α，21-双羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯可用于进一步制备得到醋酸特拉司酮。

【技术实现步骤摘要】
醋酸特拉司酮及其中间体的制备方法和用途
本专利技术涉及甾体化合物3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α，21-双羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯的制备方法及其中间体。
技术介绍
化合物3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α，21-双羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯(化合物1)为制备醋酸特拉司酮(化学名为17α-乙酰氧基-11β[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮，英文名为TelapristoneAcetate)的关键中间体；醋酸特拉司酮又名CDB-4124，是一种选择性的黄体酮受体调节剂，可用于治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位、乳腺癌、痛经等。WO9741145中公开了以3，3-(亚乙二氧基)-17α-羟基-17β-氰基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯为原料，经过5步反应得到化合物1，进一步制备得到醋酸特拉司酮，其工艺路线如路线1所示：[路线1]路线1所用起始原料3，3-(亚乙二氧基)-17α-羟基-17β-氰基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯需要通过3，3-(亚乙二氧基)-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-17-酮与氰化物反应制备得到，氰化物对于生产人员的职业健康和环境都有较大危害。另外，该路线第1步反应的产物需要使用柱层析方法纯化获得；第2步反应需要-78℃的低温反应，均不利于扩大规模的工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的之一为提供一种成本低、收率较高、易于工业化生产的制备3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α，21-双羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯的方法。本专利技术的目的之二为提供新的甾体化合物及其制备方法。本专利技术的目的之三为提供新甾体化合物的用途。甾体化合物为：化合物2其中，R为：(a)0(b)R1为C1～C3直链烷烃化合物2由化合物5通过溴代、水解反应得到。化合物5可采用CN201210016090中的方法制备得到或者通过其他任何已知的方法得到。化合物3的结构式为：化合物3化合物3由化合物2通过醋酸酯取代反应以及3位水解反应得到。化合物4的结构式为：化合物4化合物4由化合物3通过水解反应得到。化合物4可用于制备醋酸特拉司酮的关键中间体化合物1，然后进一步采用WO9741145中公开的方法由化合物1制备得到醋酸特拉司酮。本专利技术还提供一种3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α，21-双羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯新的制备方法，该制备方法如下：以化合物5为起始原料，在溴素、吡啶、二氯甲烷体系中0℃左右进行溴化反应，然后水解制备得到化合物2；化合物2在醋酸钾、碘化钾体系中发生取代和水解反应得到化合物3；化合物3在碳酸氢钾的甲醇溶液中回流水解得到化合物4；化合物4在乙二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯、二氯甲烷体系中室温反应得到化合物1。以化合物5为原料，经过4步反应，制备化合物1的总摩尔收率可达到50％以上。具体反应路线如路线2所示：[路线2]其中，R为：(a)0(b)R1为C1～C3直链烷烃本专利技术的有益效果为：1、本专利技术避免了使用剧毒品氰化物及-78℃低温条件，便于操作，且利于工业化生产。2、本专利技术的制备方法反应条件温和、原料试剂简单易得、成本低廉、收率较高。具体实施方式实施例1：17α-羟基-21-溴-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-3，20-双酮在干燥的反应瓶中，加入20g化合物17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，20-三烯-3-酮，然后依次加入200mL二氯甲烷和5mL三乙胺，搅拌溶解，降温至0℃左右。将约10％的溴素二氯甲烷溶液适量滴加入反应瓶，保温反应，TLC监控原料反应至完全。将反应体系缓慢倒入冷却的1mol/L盐酸溶液100mL中，静置，两相分离，水相用适量二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次。无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼用适量二氯甲烷淋洗。合并滤液，减压浓缩，得到目标产物17α-羟基-21-溴-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-3，20-双酮，所得目标产物可直接用于下步反应。实施例2：3，3-二甲氧基-17α-羟基-21-溴-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-20-酮在干燥的反应瓶中，加入20g化合物3，3-二甲氧基-17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，20-三烯，然后依次加入200mL二氯甲烷和50mL三乙胺，搅拌溶解，降温至0℃左右。将约10％的溴素二氯甲烷溶液适量滴加入反应瓶，保温反应，TLC监控原料反应至完全。将反应体系缓慢倒入冷却的饱和氯化钠溶液100mL中，静置，两相分离，水相用适量二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次。无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼用适量二氯甲烷淋洗。合并滤液，减压浓缩，得到目标产物3，3-二甲氧基-17α-羟基-21-溴-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-20-酮，所得目标产物可直接用于下步反应。实施例3：17α-羟基-21-乙酰氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-3，20-双酮在干燥的反应瓶中加入实施例1制备得到的化合物2，加入丙酮400mL，氮气保护，室温搅拌，然后依次加入醋酸钾50g，碘化钾34g，醋酸1.2mL。升温至回流，TLC监控原料反应至完全。降温至室温，过滤，滤饼用少量丙酮淋洗一次，合并滤液，减压浓缩至干。加入二氯甲烷溶解，然后依次用饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷淋洗一次，合并滤液，减压浓缩至干，得约19.2g目标产物17α-羟基-21-乙酰氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-3，20-双酮。实施例4：17α，21-双羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-3，20-双酮在干燥的反应瓶中，将9.5g化合物3加入，加入180mL甲醇，氮气保护，室温搅拌。将0.5mol/L的碳酸氢钾溶液80mL加入。升温至回流，TLC监控原料反应至完全。降温至室温，用醋酸2.5mL中和，减压浓缩，去除大部分甲醇，加入150mL二氯甲烷。溶解，用水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷淋洗，合并有机相，减压浓缩，得到约9.2g目标产物17α，21-双羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-3，20-双酮。实施例5：3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α，21-双羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯在干燥的反应瓶中，加入9g化合物4，加入100mL二氯甲烷，室温下搅拌溶解，依次加入27mL乙二醇，18mL原甲酸三乙酯，0.2g对甲苯磺酸。维持反应温度在25～40℃反应，TLC监控原料反应至完全。降温至室温，加入5％碳酸氢钠水溶液50mL中和，搅拌30分钟。静置，两相分离，水相用50mL二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩，用甲醇纯化，得到约8.1g目标产物3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α，21-双羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯。实施例6：3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种甾体化合物的制备方法，化合物2通过化合物5溴代、水解得到，化合物2和5为：其中，R为：(a)O(b)R1为C1～C3直链烷烃。2.根据权利要求1所述的制备方法，化合物3通过化合物2的醋酸酯取代反应及3位水解反应得到，化合物3为：3.一种制备3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α，21-双羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯的方法，以化合物5为起始原料，通过溴代、水解得到化合物2；通过醋酸酯取代反应及3位水解反应得到化合物3；化合物3通过水解得到化合物4；化合物4通过用乙二醇保护3位和20位酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：田卫学，史学松，王海，杨柳，
申请(专利权)人：华润紫竹药业有限公司，
类型：发明
国别省市：