针对犬白介素‑4受体α的抗体制造技术

本发明专利技术公开了针对犬IL‑4受体α的抗体和阻断抗体，所述抗体具有特定序列和对犬IL‑4受体α的高结合亲和力。本发明专利技术也公开了本发明专利技术的抗体在治疗狗的特应性皮炎中的用途。本发明专利技术还公开了结合针对犬IL‑4受体α的抗体的独特表位。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】针对犬白介素-4受体α的抗体相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求以下申请的优先权：2015年4月2日提交的临时申请美国系列号62/142,108，2015年12月18日提交的临时申请美国系列号62/269,486，和2016年3月18日提交的临时申请美国系列号62/310,250，它们全部的内容特此通过引用整体并入。
本专利技术涉及针对犬IL-4受体α的抗体，所述抗体具有特定序列、对犬IL-4受体α的高结合亲和力，包括可以阻断犬IL-4与犬IL-4受体α的结合的抗体。本专利技术还涉及结合针对犬IL-4受体α的抗体的独特表位。本专利技术也涉及本专利技术的抗体和表位在狗的特应性皮炎的治疗中的用途。
技术介绍
免疫系统包含驻留的和再循环的特化细胞的网络，所述特化细胞共同起作用以保护宿主免于感染性疾病和癌症。免疫系统的执行该功能的能力在较大程度上依赖于由白细胞分泌且被统称为白介素的一组蛋白的生物活性。充分研究的白介素包括两种被鉴别为白介素-4(IL-4)和白介素-13(IL-13)的重要分子。IL-4和IL-13是可以由许多细胞类型分泌的两种密切相关的蛋白，所述细胞类型包括CD4+Th2细胞、天然杀伤T细胞(NKT)、巨噬细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞。IL-4和IL-13表现出许多重叠的功能，且对于T细胞依赖性的体液免疫应答的发展是关键性的。尽管它们在总体结构、细胞来源和生物学功能上具有相似性，但是这些细胞因子中的每一种介导某些特化功能，这已经刺激了相当多的研究，所述研究的目的在于鉴别这些白介素用于介导它们的共同和独特生物活性的受体和下游信号传递途径。现在已知IL-4以高亲和力结合两种受体，即，I型和II型IL-4受体。I型IL-4受体由IL-4受体α链和共同的γC链组成，所述γC链也是几种其它白介素（包括IL-2、IL-7、IL-9和IL-15）的受体的组成部分。II型IL-4受体由IL-4受体α链和IL-13受体α1链组成。另一方面，IL-13结合II型IL-4受体和被命名为IL-13受体α2的独特受体。IL-13与IL-13受体α2的结合不会转导信号，且该受体也以可溶形式分泌。因此，IL-13受体α2经常被称作诱饵受体。已经在细菌和哺乳动物细胞中克隆并表达来自多个物种的编码IL-4蛋白的基因。例如，编码人IL-4的cDNA表明，成熟的人IL-4是129个氨基酸的分泌型多肽，具有15Kd的预测分子量[Yokota等人,ProcNatlAcadSciUSA.83(16):5894-5898(1986)]。还已经鉴别出编码犬IL-4蛋白的cDNA，并证实其编码与人IL-4具有40%同一性的132氨基酸多肽[vanderKaaij等人,Immunogenetics49:142-143(1999)]。已经在多种宿主系统中克隆和表达编码人IL-13的基因[Minty等人,Nature362:248-50(1993)]。编码人IL-13的cDNA表明，成熟的IL-13是具有12.4Kd表观分子量的分泌型多肽。还已经鉴别出编码犬IL-13的cDNA[Yang等人,J.InterferonandCytokineResearch20:779-785(2000)]。预测的犬IL-13成熟多肽由111个氨基酸组成，且与人IL-13具有61.8%同一性。已经在多种宿主系统中克隆和表达编码人和小鼠IL-4受体α链的基因。例如，Galizzi等人已经描述了编码人IL-4受体α链的cDNA[InternationalImmunology2(7):669-675(1990)]，Mosley等人已经描述了编码鼠IL-4受体α链的cDNA[Cell,59(2):335-348(1989)]。人IL-4受体α链的cDNA编码825个氨基酸残基，包括24氨基酸残基信号序列。尽管鼠蛋白比人受体短15个氨基酸残基，但是两种蛋白密切相关，在氨基酸水平具有50%的总序列同一性。还已经公开了编码马、犬和猫IL-4受体α链的基因[参见，US7,208,579B2]。另外，可以在Genbank数据库中发现据预测与犬IL-4受体α的一种异形体对应的cDNA(SEQIDNO:1)。因此，利用该专利技术来确定IL-4受体α链cDNA和最终确定它编码的多肽序列。尽管IL-4和IL-13是对抗细胞外病原体(例如，居留于组织或腔的寄生虫)的保护所需的Th2免疫应答的发生的关键细胞因子，但是两种细胞因子已经牵涉进人类和动物的多种变态反应性疾病（包括哮喘和特应性皮炎）的发病机制中。哮喘是人类中的一种常见呼吸系统疾病。该疾病的特征在于肺部炎症、支气管气道对外部刺激的高反应性、和支气管壁组织的结构改变。Vatrella等人已经综述了变应性哮喘的病理生理学[JournalofAsthmaandAllergy7:123-130(2014)]。哮喘由CD4+Th2细胞支持，所述CD4+Th2细胞产生大量IL-4和IL-13并在变应性气道中引起免疫炎症应答。理解哮喘应答的新近进展强调了IL-4和IL-13在疾病发病机制中所起的重要作用。例如，两种细胞因子会刺激B细胞中从IgM至IgE的免疫球蛋白同种型转换，且该变应原-特异性的IgE会促进肥大细胞去粒作用和炎症介质在气道中的释放。另外，IL-4和IL-13都会增加支气管平滑肌收缩和刺激嗜酸性粒细胞的气道募集，所述嗜酸性粒细胞还可以响应于变应原结合的IgE与嗜酸性粒细胞上的其受体的交联而去粒。另外，IL-13也会通过刺激杯形细胞增生、胶原沉积和气道平滑肌细胞增殖而刺激粘液分泌并促进气道重塑。因而，现在清楚，IL-4和IL-13密切参与导致哮喘事件表达的病理学变化，包括支气管收缩和增加的气道活动过度。特应性皮炎(AD)是一种特征在于免疫系统调节异常和表皮屏障异常的复发性的、有瘙痒的、炎症性的皮肤疾病。AD的病理学和免疫学属性已经成为广泛研究的主题[综述在Rahman等人.Inflammation&Allergy-drugtarget10:486-496(2011)和Harskamp等人,SeminarinCutaneousMedicineandSurgery32:132-139(2013)中]。AD是人类中最常见的皮肤疾病，影响2-10%的美国成年人口和世界上约25%的儿童。在人类中，AD皮肤病灶的特征在于Th2细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和树突细胞的渗入。在AD的急性期中，这些病灶表现出Th2-型细胞因子（包括IL-4和IL-13）的优势表达。AD也特征在于升高的IgE循环水平，并且与皮肤中CD4+Th2细胞的IL-4和IL-13表达正相关。尽管已经将AD归类为Th2疾病，但是其它T细胞子集（诸如Th1、Th22和Th17）也可能促进疾病发病机制。尽管AD的全世界发病率逐渐增加，但是其症状没有被局部药剂充分控制的患者可用的治疗选择限于口服皮质类固醇、口服环孢菌素和窄带UVB光疗。这些疗法不总是有效的，且它们的应用与多种安全性效应有关。近年来，已经开发了对人IL-4Rα特异性的单克隆抗体，且这些抗体中的一些已经针对它们在人类中用于治疗特应性皮炎的治疗效用进行了广泛测试[参见，例如，US20150017176A本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种分离的哺乳动物抗体或其抗原结合片段，其特异性地结合犬白介素‑4受体α(IL‑4Rα)，所述哺乳动物抗体或其抗原结合片段包含三个轻链互补决定区(CDR)：CDR轻1 (CDRL1)、CDR轻2 (CDRL2)和CDR轻3 (CDRL3)；和三个重链CDR：CDR重1 (CDRH1)、CDR重2 (CDRH2)和CDR重3 (CDRH3)；(a) 其中所述CDRL1包含选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO: 47、SEQ ID NO: 54、SEQ ID NO: 48、SEQ ID NO: 52、SEQ ID NO: 55、SEQ ID NO: 49、SEQ ID NO: 50、SEQ ID NO: 51、SEQ ID NO: 53、SEQ ID NO: 129、SEQ ID NO: 130、SEQ ID NO: 131，SEQ ID NO: 47、SEQ ID NO: 54、SEQ ID NO: 48、SEQ ID NO: 52、SEQ ID NO: 55、SEQ ID NO: 49、SEQ ID NO: 50、SEQ ID NO: 51、SEQ ID NO: 53、SEQ ID NO: 129、SEQ ID NO: 130或SEQ ID NO: 131的保守修饰的变体，包含规范结构类别1的SEQ ID NO: 47或SEQ ID NO: 54的变体，包含规范结构类别2A的SEQ ID NO: 48、SEQ ID NO: 52或SEQ ID NO: 55的变体，包含规范结构类别4的SEQ ID NO: 49的变体，包含规范结构类别3的SEQ ID NO: 50、SEQ ID NO: 51或SEQ ID NO: 131的变体，和包含规范结构类别6的SEQ ID NO: 53、SEQ ID NO: 129或SEQ ID NO: 130的变体；(b) 其中所述CDRL2包含选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO: 56、SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 132、SEQ ID NO: 133、SEQ ID NO: 134，SEQ ID NO: 56、SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 132、SEQ ID NO: 133或SEQ ID NO: 134的保守修饰的变体，和SEQ ID NO: 56、SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 132、SEQ ID NO: 133或SEQ ID NO: 134的变体，其中所述变体包含规范结构类别1；(c) 其中所述CDRL3包含选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、SEQ ID NO: 73、SEQ ID NO: 135、SEQ ID NO: 136、SEQ ID NO: 137、SEQ ID NO: 138、SEQ ID NO: 139，SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、SEQ ID NO: 73、SEQ ID NO: 135、SEQ ID NO: 136、SEQ ID NO: 137、SEQ ID NO: 138或SEQ ID NO: 139的保守修饰的变体，包含规范结构类别1的SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、SEQ ID NO: 73、SEQ ID NO: 135、SEQ ID NO: 136、SEQ ID NO: 137或SEQ ID NO: 139的变体，和包含规范结构类别3的SE...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.02 US 62/142108;2015.12.18 US 62/269486;201.一种分离的哺乳动物抗体或其抗原结合片段，其特异性地结合犬白介素-4受体α(IL-4Rα)，所述哺乳动物抗体或其抗原结合片段包含三个轻链互补决定区(CDR)：CDR轻1(CDRL1)、CDR轻2(CDRL2)和CDR轻3(CDRL3)；和三个重链CDR：CDR重1(CDRH1)、CDR重2(CDRH2)和CDR重3(CDRH3)；(a)其中所述CDRL1包含选自以下的氨基酸序列：SEQIDNO:47、SEQIDNO:54、SEQIDNO:48、SEQIDNO:52、SEQIDNO:55、SEQIDNO:49、SEQIDNO:50、SEQIDNO:51、SEQIDNO:53、SEQIDNO:129、SEQIDNO:130、SEQIDNO:131，SEQIDNO:47、SEQIDNO:54、SEQIDNO:48、SEQIDNO:52、SEQIDNO:55、SEQIDNO:49、SEQIDNO:50、SEQIDNO:51、SEQIDNO:53、SEQIDNO:129、SEQIDNO:130或SEQIDNO:131的保守修饰的变体，包含规范结构类别1的SEQIDNO:47或SEQIDNO:54的变体，包含规范结构类别2A的SEQIDNO:48、SEQIDNO:52或SEQIDNO:55的变体，包含规范结构类别4的SEQIDNO:49的变体，包含规范结构类别3的SEQIDNO:50、SEQIDNO:51或SEQIDNO:131的变体，和包含规范结构类别6的SEQIDNO:53、SEQIDNO:129或SEQIDNO:130的变体；(b)其中所述CDRL2包含选自以下的氨基酸序列：SEQIDNO:56、SEQIDNO:57、SEQIDNO:58、SEQIDNO:59、SEQIDNO:60、SEQIDNO:61、SEQIDNO:62、SEQIDNO:63、SEQIDNO:64、SEQIDNO:132、SEQIDNO:133、SEQIDNO:134，SEQIDNO:56、SEQIDNO:57、SEQIDNO:58、SEQIDNO:59、SEQIDNO:60、SEQIDNO:61、SEQIDNO:62、SEQIDNO:63、SEQIDNO:64、SEQIDNO:132、SEQIDNO:133或SEQIDNO:134的保守修饰的变体，和SEQIDNO:56、SEQIDNO:57、SEQIDNO:58、SEQIDNO:59、SEQIDNO:60、SEQIDNO:61、SEQIDNO:62、SEQIDNO:63、SEQIDNO:64、SEQIDNO:132、SEQIDNO:133或SEQIDNO:134的变体，其中所述变体包含规范结构类别1；(c)其中所述CDRL3包含选自以下的氨基酸序列：SEQIDNO:65、SEQIDNO:66、SEQIDNO:67、SEQIDNO:68、SEQIDNO:69、SEQIDNO:70、SEQIDNO:71、SEQIDNO:72、SEQIDNO:73、SEQIDNO:135、SEQIDNO:136、SEQIDNO:137、SEQIDNO:138、SEQIDNO:139，SEQIDNO:65、SEQIDNO:66、SEQIDNO:67、SEQIDNO:68、SEQIDNO:69、SEQIDNO:70、SEQIDNO:71、SEQIDNO:72、SEQIDNO:73、SEQIDNO:135、SEQIDNO:136、SEQIDNO:137、SEQIDNO:138或SEQIDNO:139的保守修饰的变体，包含规范结构类别1的SEQIDNO:65、SEQIDNO:66、SEQIDNO:67、SEQIDNO:68、SEQIDNO:69、SEQIDNO:70、SEQIDNO:71、SEQIDNO:72、SEQIDNO:73、SEQIDNO:135、SEQIDNO:136、SEQIDNO:137或SEQIDNO:139的变体，和包含规范结构类别3的SEQIDNO:138的变体；(d)其中所述CDRH1包含选自以下的氨基酸序列：SEQIDNO:74、SEQIDNO:75、SEQIDNO:76、SEQIDNO:77、SEQIDNO:78、SEQIDNO:79、SEQIDNO:80、SEQIDNO:81、SEQIDNO:82、SEQIDNO:140、SEQIDNO:141、SEQIDNO:142、SEQIDNO:143，SEQIDNO:74、SEQIDNO:75、SEQIDNO:76、SEQIDNO:77、SEQIDNO:78、SEQIDNO:79、SEQIDNO:80、SEQIDNO:81、SEQIDNO:82、SEQIDNO:140、SEQIDNO:141、SEQIDNO:142或SEQIDNO:143的保守修饰的变体，和SEQIDNO:74、SEQIDNO:75、SEQIDNO:76、SEQIDNO:77、SEQIDNO:78、SEQIDNO:79、SEQIDNO:80、SEQIDNO:81、SEQIDNO:82、SEQIDNO:140、SEQIDNO:141、SEQIDNO:142或SEQIDNO:143的变体，其中所述变体包含规范结构类别1；(e)其中所述CDRH2包含选自以下的氨基酸序列：SEQIDNO:83、SEQIDNO:84、SEQIDNO:91、SEQIDNO:85、SEQIDNO:88、SEQIDNO:89、SEQIDNO:87、SEQIDNO:90、SEQIDNO:144、SEQIDNO:145、SEQIDNO:146、SEQIDNO:147、SEQIDNO:148，SEQIDNO:83、SEQIDNO:84、SEQIDNO:91、SEQIDNO:85、SEQIDNO:88、SEQIDNO:89、SEQIDNO:87、SEQIDNO:90、SEQIDNO:144、SEQIDNO:145、SEQIDNO:146、SEQIDNO:147、SEQIDNO:148的保守修饰的变体，包含规范结构类别3A的SEQIDNO:83、SEQIDNO:144、SEQIDNO:146、SEQIDNO:147或SEQIDNO:148的变体，包含规范结构类别2A的SEQIDNO:84、SEQIDNO:91或SEQIDNO:145的变体，包含规范结构类别2B的SEQIDNO:85、SEQIDNO:88或SEQIDNO:89的变体，和包含规范结构类别1的SEQIDNO:87或SEQIDNO:90的变体；(f)其中所述CDRH3包含选自以下的氨基酸序列：SEQIDNO:92，SEQIDNO:92的保守修饰的变体，包含规范结构类别12的SEQIDNO:92的变体，SEQIDNO:93，SEQIDNO:93的保守修饰的变体，包含规范结构类别7的SEQIDNO:93的变体，SEQIDNO:94，SEQIDNO:96，SEQIDNO:149，SEQIDNO:151，SEQIDNO:94、SEQIDNO:96、SEQIDNO:149或SEQIDNO:151的保守修饰的变体，包含规范结构类别15的SEQIDNO:94、SEQIDNO:96、SEQIDNO:149或SEQIDNO:151的变体，SEQIDNO:95，SEQIDNO:95的保守修饰的变体或包含规范结构类别11的SEQIDNO:95的变体，SEQIDNO:97，SEQIDNO:100，SEQIDNO:97或SEQIDNO:100的保守修饰的变体，包含规范结构类别6的SEQIDNO:97或SEQIDNO:100的变体，SEQIDNO:98，SEQIDNO:98的保守修饰的变体，包含规范结构类别4的SEQIDNO:98的变体，SEQIDNO:99，SEQIDNO:153，SEQIDNO:99或SEQIDNO:153的保守修饰的变体，包含规范结构类别13的SEQIDNO:99或SEQIDNO:153的变体，SEQIDNO:150，SEQIDNO:150的保守修饰的变体，包含规范结构类别10的SEQIDNO:150的变体，SEQIDNO:152，SEQIDNO:152的保守修饰的变体和包含规范结构类别9的SEQIDNO:152的变体；其中所述抗体及其抗原结合片段结合犬IL-4Rα。2.权利要求1所述的分离的哺乳动物抗体或抗原结合片段，(a)其中所述CDRL1包含选自以下的氨基酸序列：SEQIDNO:54、SEQIDNO:129、SEQIDNO:130、SEQIDNO:131，SEQIDNO:54、SEQIDNO:129、SEQIDNO:130或SEQIDNO:131的保守修饰的变体，包含规范结构类别1的SEQIDNO:54的变体，包含规范结构类别3的SEQIDNO:131的变体，和包含规范结构类别6的SEQIDNO:129或SEQIDNO:130的变体；(b)其中所述CDRL2包含选自以下的氨基酸序列：SEQIDNO:60、SEQIDNO:63、SEQIDNO:132、SEQIDNO:133、SEQIDNO:134，SEQIDNO:60、SEQIDNO:63、SEQIDNO:132、SEQIDNO:133或SEQIDNO:134的保守修饰的变体，和SEQIDNO:60、SEQIDNO:63、SEQIDNO:132、SEQIDNO:133或SEQIDNO:134的变体，其中所述变体包含规范结构类别1；(c)其中所述CDRL3包含选自以下的氨基酸序列：SEQIDNO:72、SEQIDNO:135、SEQIDNO:136、SEQIDNO:137、SEQIDNO:138、SEQIDNO:139，SEQIDNO:72、SEQIDNO:135、SEQIDNO:136、SEQIDNO:137、SEQIDNO:138或SEQIDNO:139的保守修饰的变体，包含规范结构类别1的SEQIDNO:72、SEQIDNO:135、SEQIDNO:136、SEQIDNO:137或SEQIDNO:139的变体，和包含规范结构类别3的SEQIDNO:138的变体；(d)其中所述CDRH1包含选自以下的氨基酸序列：SEQIDNO:81、SEQIDNO:140、SEQIDNO:141、SEQIDNO:142、SEQIDNO:143，SEQIDNO:81、SEQIDNO:140、SEQIDNO:141、SEQIDNO:142或SEQIDNO:143的保守修饰的变体，和SEQIDNO:81、SEQIDNO:140、SEQIDNO:141、SEQIDNO:142或SEQIDNO:143的变体，其中所述变体包含规范结构类别1；(e)其中所述CDRH2包含选自以下的氨基酸序列：SEQIDNO:90、SEQIDNO:144、SEQIDNO:145、SEQIDNO:146、SEQIDNO:147、SEQIDNO:148，SEQIDNO:90、SEQIDNO:144、SEQIDNO:145、SEQIDNO:146、SEQIDNO:147、SEQIDNO:148的保守修饰的变体，包含规范结构类别3A的SEQIDNO:144、SEQIDNO:146、SEQIDNO:147或SEQIDNO:148的变体，包含规范结构类别2A的SEQIDNO:145的变体，和包含规范结构类别1的SEQIDNO:90的变体；(f)其中所述CDRH3包含选自以下的氨基酸序列：SEQIDNO:149、SEQIDNO:151，SEQIDNO:149或SEQIDNO:151的保守修饰的变体，包含规范结构类别15的SEQIDNO:149或SEQIDNO:151的变体，SEQIDNO:99，SEQIDNO:153，SEQIDNO:99或SEQIDNO:153的保守修饰的变体，包含规范结构类别13的SEQIDNO:99或SEQIDNO:153的变体，SEQIDNO:150，SEQIDNO:150的保守修饰的变体，包含规范结构类别10的SEQIDNO:150的变体，SEQIDNO:152，SEQIDNO:152的保守修饰的变体和包含规范结构类别9的SEQIDNO:152的变体；其中所述抗体及其抗原结合片段结合犬IL-4Rα并阻断犬IL-4Rα与犬白介素-4的结合。3.权利要求2所述的分离的哺乳动物抗体或抗原结合片段，(a)其中所述CDRL1包含选自以下的氨基酸序列：SEQIDNO:129、SEQIDNO:129的保守修饰的变体和包含规范结构类别6的SEQIDNO:129的变体；(b)其中所述CDRL2包含选自以下的氨基酸序列：SEQIDNO:132、SEQIDNO:132的保守修饰的变体和包含规范结构类别1的SEQIDNO:132的变体；(c)其中所述CDRL3包含选自以下的氨基酸序列：SEQIDNO:135、SEQIDNO:135的保守修饰的变体和包含规范结构类别1的SEQIDNO:135的变体；(d)其中所述CDRH1包含选自以下的氨基酸序列：SEQIDNO:140、SEQIDNO:140的保守修饰的变体和包含规范结构类别1的SEQIDNO:140的变体；(e)其中所述CDRH2包含选自以下的氨基酸序列：SEQIDNO:144、SEQIDNO:144的保守修饰的变体和包含规范结构类别3A的SEQIDNO:144的变体；(f)其中所述CDRH3包含选自以下的氨基酸序列：SEQIDNO:149、SEQIDNO:149的保守修饰的变体和包含规范结构类别15的SEQIDNO:149的变体；且其中所述抗体及其抗原结合片段结合犬IL-4Rα并阻断犬IL-4Rα与犬白介素-4的结合。4.权利要求2所述的分离的哺乳动物抗体或抗原结合片段，(a)其中所述CDRL1选自以下的氨基酸序列：SEQIDNO:130、SEQIDNO:130的保守修饰的变体和包含规范结构类别6的SEQIDNO:130的变体；(b)其中所述CDRL2选自以下的氨基酸序列：SEQIDNO:133、SEQIDNO:133的保守修饰的变体和包含规范结构类别1的SEQIDNO:133的变体；(c)其中所述CDRL3选自以下的氨基酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：M莫塞伊，张远征，
申请(专利权)人：英特维特国际股份有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL