包含多价结合淀粉样β蛋白的D‑肽的聚合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及新型多价结合淀粉样β蛋白的聚合物质，其由多个互相连接的本身已经具有结合淀粉样β蛋白性质的物质构成，并涉及这些在下文中称为“聚合物”的物质的应用，特别是在药物中的应用。

Contains multivalent binding polymer D peptide amyloid beta protein and its application

【技术实现步骤摘要】
包含多价结合淀粉样β蛋白的D-肽的聚合物及其应用本分案申请是基于申请日为2013年4月5日、进入中国国家阶段的申请号为201380018314.8，专利技术名称为“包含多价结合淀粉样β蛋白的D-肽的聚合物及其应用”的PCT专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及新型多价结合淀粉样β蛋白的聚合物质，其由多个互相连接的本身已经具有结合淀粉样β蛋白性质的物质构成，和涉及这些在下文中称为“聚合物”的物质的应用，特别是在药物中的应用。由于以后几十年人口统计的发展，患年龄相关性疾病的人数将会增加。在此特别提及所谓的阿尔茨海默病(AD，阿尔茨海默氏痴呆，拉丁语＝MorbusAlzheimer)。迄今为止不存在针对AD的病因起作用的活性物质或药物。迄今为止已经使用和批准的药物能减轻阿尔茨海默氏痴呆中发生的一些症状，但不能减缓疾病的进展或带来恢复。存在一些已经在动物实验中能成功预防、但不(一定)能成功治疗AD的物质。针对神经变性疾病的活性物质由DE102006015140A1获知。阿尔茨海默病的一个特征是淀粉样蛋白β肽(A-β肽、Aβ或Aβ肽)的细胞外沉积。这些A-β肽以斑块形式的这种沉积典型地在AD患者死后的脑内被确定。因此各种形式的A-β肽(诸如原纤维)负责该疾病的产生和发展。另外，数年来，小的、可自由扩散的A-β寡聚物被认为是AD的产生和发展的主要原因。A-β单体，作为A-β寡聚物的单元，在人体内不断地产生，据推测本身是无毒的。甚至有可能单体具有正功能。取决于它们的浓度，A-β单体可偶然地簇集到一起。该浓度取决于它们在体内产生和降解的速度。如果A-β单体的浓度在体内随着年龄增长而增加，那么单体到A-β寡聚物的自发簇集是越发可能的。如此产生的A-β寡聚物可类似朊病毒地增多并最终导致阿尔茨海默病。AD的预防与治疗或甚至治愈之间的重要区别为以下事实：预防可通过阻止第一个A-β寡聚物形成就能实现。为此，几个、少许对A-β寡聚物具有低亲和性和选择性的A-β配体是足够的。由许多单体形成A-β寡聚物为高级反应(eineReaktionhoherOrdnung)并因此高程度地取决于A-β单体的浓度。由此甚至活性A-β单体浓度的少量降低都将导致第一个A-β寡聚物的形成被阻止。可能至今处于开发中的预防性-治疗概念和物质是基于该机制的。然而在AD的治疗中，是从完全改变的状况出发的。在这种情况下，存在A-β寡聚物或很可能甚至较大的聚合物或原纤维，其通过类似朊病毒的机制增多。然而，这种增多是低级反应并且几乎不再取决于A-β单体浓度。从现有技术已知的物质以不同的方式降低A-β单体和/或寡聚物浓度。因此，例如，已经在动物实验中用于预防目的的γ-分泌酶调节剂是已知的。WO02/081505A2公开了各种结合A-β肽的D-氨基酸序列。这些D-氨基酸序列以4μM的解离常数(KD值)结合淀粉样蛋白β肽。WO2011/147797A2公开了由氨基吡唑和肽组成的杂化化合物，其阻止A-β的寡聚反应。与A-β肽相互作用的化合物由DE102008037564A1、DE69621607T2或DE102010019336A1已知。多价聚合物与两个结合伴侣的结合描述于WO2008/116293A1中。就已经在动物实验中显示正性结果的许多物质而言，在人的临床研究中不能证实该效果。临床II期和III期研究只允许治疗其中AD已经被清楚地诊断的人。在这种情况下，A-β单体浓度的少量降低不再足以阻止由已经存在的A-β寡聚物例如通过类似朊病毒的机制更多地产生A-β寡聚物。A-β寡聚物的增多或，更好是，它们的破坏或无害处理对疾病过程的影响则是绝对必要的。迄今为止，阿尔茨海默氏痴呆主要通过神经心理测验进行诊断，通过对认定为痴呆症状的人进行的实验。然而已知在出现症状的长达20年之前A-β寡聚物和随后的原纤维和斑块就在患者脑内产生，且可能已经造成不可逆的损害。然而，迄今为止在症状发作之前诊断AD还是不可能的。由此对新型化合物(活性物质)存在需求，其高特异性且高亲和性地结合A-β寡聚物，并因此阻止它们的增多。这些化合物应当不显示任何具有不期望副作用的效果，特别是不引起免疫反应。此外，毒性A-β寡聚物和由此还有小的可自由扩散的寡聚物即便在低浓度下应当被识别、彻底灭除和/或阻止其(类似朊病毒的)增多。此外，还存在对新型化合物的需求，其可用作为探针用于A-β寡聚物的识别和标记，特别是当这种寡聚物只以低浓度出现时。此目的通过本专利技术的聚合物实现，其包含至少两种结合淀粉样β蛋白寡聚物的物质(单体)。对本专利技术而言，术语A-β寡聚物既指A-β聚集物又指A-β寡聚物还指小的、可自由扩散的A-β寡聚物。聚合物，对本专利技术而言，是由2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个本身已经结合淀粉样β蛋白的物质(单体)或其多重体形成的物质。在一实施方案中，聚合物为肽。它们优选地基本上由D-氨基酸构成。对本专利技术而言，表述“基本上由D-氨基酸构成”指所使用的单体由至少60％，优选75％、80％，尤其优选85％、90％、95％，特别是96％、97％、98％、99％、100％的D-氨基酸构成。在本专利技术的变化形式中，使用以不超过500μM，优选250、100、50μM，尤其优选25、10、6μM，特别是4、2、1μM的解离常数(KD值)结合A-β单体和/或A-β寡聚物和/或A-β肽的原纤维的单体。本专利技术的聚合物包含2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多的上述单体。在另一个实施方案中，单体选自下组：SEQIDNO:1,SEQIDNO:2,SEQIDNO:3,SEQIDNO:4,SEQIDNO:5,SEQIDNO:6,SEQIDNO:7,SEQIDNO:8,SEQIDNO:9,SEQIDNO:10,SEQIDNO:11,SEQIDNO:12,SEQIDNO:13,SEQIDNO:14,SEQIDNO:15,SEQIDNO:16,SEQIDNO:17,SEQIDNO:18,SEQIDNO:19,SEQIDNO:20,SEQIDNO:21,SEQIDNO:22,SEQIDNO:23,SEQIDNO:24,SEQIDNO:25,SEQIDNO:26,SEQIDNO:27,SEQIDNO:28,SEQIDNO:29,SEQIDNO:30,SEQIDNO:31,SEQIDNO:32,SEQIDNO:33,SEQIDNO:34,SEQIDNO:35,SEQIDNO:36,SEQIDNO:37,SEQIDNO:38,SEQIDNO:39,SEQIDNO:40,SEQIDNO:41,SEQIDNO:42,SEQIDNO:43,SEQIDNO:44,SEQIDNO:45,SEQIDNO:46,SEQIDNO:47,SEQIDNO:48,SEQIDNO:49,SEQIDNO:50,SEQIDNO:51,SEQIDNO:52,SEQIDNO:53,SEQIDNO:54,SEQIDNO:55,SEQIDNO:56,SEQIDNO:57,SEQIDNO:58,SEQIDNO:59,SEQIDNO:60,SEQIDNO:61,SEQIDNO:62,SEQIDNO:63,SEQIDNO:64.S本文档来自技高网...

【技术保护点】
聚合物，其包含至少两种结合淀粉样β蛋白寡聚物的物质或单体。

【技术特征摘要】
2012.04.05 DE 102012102998.9;2012.09.14 DE 10201211.聚合物，其包含至少两种结合淀粉样β蛋白寡聚物的物质或单体。2.根据权利要求1的聚合物，其特征在于，所述物质或单体为基本上由结合淀粉样β蛋白的D-氨基酸或者抗体或抗体片段构成的肽。3.根据权利要求1的聚合物，其特征在于，构成聚合物的各物质或单体以不超过500μM、优选不超过100μM、优选不超过10μM、尤其优选6μM、特别是不超过4μM的解离常数(KD值)结合淀粉样蛋白β肽的单体和/或寡聚物和/或原纤维。4.根据权利要求1的聚合物，其特征在于，包含2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多的物质或单体。5.根据权利要求1的聚合物，其中所述物质或单体选自：SEQIDNO:2,SEQIDNO:3,SEQIDNO:4,SEQIDNO:5,SEQIDNO:6,SEQIDNO:7,SEQIDNO:8,SEQIDNO:9,SEQIDNO:10,SEQIDNO:11,SEQIDNO:12,SEQIDNO:13,SEQIDNO:14,SEQIDNO:15,SEQIDNO:16,SEQIDNO:17,SEQIDNO:18,SEQIDNO:19,SEQIDNO:20,SEQIDNO:21,SEQIDNO:22,SEQIDNO:23,SEQIDNO:24,SEQIDNO:25,SEQIDNO:26,SEQIDNO:27,SEQIDNO:28,SEQIDNO:29,SEQIDNO:30,SEQIDNO:31,SEQIDNO:32,SEQIDNO:33,SEQIDNO:34,SEQIDNO:35,SEQIDNO:36,SEQIDNO:37,SEQIDNO:38,SEQIDNO:39,SEQIDNO:40,SEQIDNO:41,SEQIDNO:42,SEQIDNO:43,SEQIDNO:44,SEQIDNO:45,SEQIDNO:46,SEQIDNO:47,SEQIDNO:48,SEQIDNO:49,SEQIDNO:50,SEQIDNO:51,SEQIDNO:52,SEQIDNO:53,SEQIDNO:54,SEQIDNO:55,SEQIDNO:56,SEQIDNO:57,SEQIDNO:58,S...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·威尔伯尔德，S·A·丰克，O·布雷纳，L·纳吉尔斯特杰，D·巴特尼克，
申请(专利权)人：于利希研究中心有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE