一种右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。按照重量份数计，该粉针剂包括右旋艾普拉唑钠1份；甘露醇2.4‑8.1份；依地酸二钠0.05‑0.28份。本发明专利技术的右旋艾普拉唑钠粉针剂解决了其中的杂质随着保存时间增加而大幅增加的技术难题，其性质稳定、符合临床治疗的要求。

A right-handed Ilaprazole sodium freeze-dried powder injection and preparation method thereof

【技术实现步骤摘要】
一种右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法
本专利技术涉及一种质子泵抑制剂的粉针剂及其制备方法和用途，具体涉及一种右旋艾普拉唑钠的粉针剂及其制备方法和用途。
技术介绍
艾普拉唑钠(IlaprazoleSodium)是一种新型的治疗溃疡的质子泵抑制剂，已在26个国家(包括中国)获得专利授权。由于艾普拉唑的毒副反应、安全性和疗效均优于目前上市的其他4个拉唑类药物(5mg艾普拉唑的疗效相当于奥美拉唑20mg、兰索拉唑30mg、泮托拉唑40mg、雷贝拉唑20mg)，是抑酸作用最强的质子泵抑制剂。中国专利200680001258.7公开了右旋艾普拉唑及其盐。大鼠急性胃溃疡模型药理实验表明右旋艾普拉唑跟艾普拉唑消旋体相比更加有效地抑制胃酸分泌和溃疡，但是后续没有继续研究右旋艾普拉唑运用于临床的消息，也没有右旋艾普拉唑制剂相关信息披露。CN102038648B公开了一种艾普拉唑钠粉针剂及其制备方法，其应用于不能口服的重症患者，如消化性溃疡出血、应激性溃疡下发生的急性胃粘膜病变出血、急性胃黏膜损害如多发性外伤等严重应激反应以及预防重症疾病(如脑出血、严重创伤等)和胃手术后引起的上消化道出血等情况。专利CN105982866A、CN105769777A、CN105769778A也分别公开了质量稳定的艾普拉唑钠粉针剂。对于粉针剂，最重要的是尽可能降低杂质含量。一般而言，粉针剂的杂质来源有两种，一种是在原料药制备过程中由于使用反应溶剂、各种纯化方法产生的杂质，此种杂质含量在原料药制备工艺阶段就可以得到控制，一般不会对制剂成品造成很大影响。另一种是降解杂质，此种杂质会随着保存时间延长其含量有可能会增加，这是影响粉针剂质量稳定的重要因素。经长期研究发现，右旋艾普拉唑钠粉针剂中的降解杂质A(如下式Ⅰ)会随着保存时间增加而含量增大，从而影响粉针剂稳定性，而消旋体艾普拉唑钠中虽然有上述杂质，但是经过高温高湿实验证明其含量不会大幅度增加。而且，上述专利中涉及的粉针剂配方并没有解决该问题，因此需要重新设计一个不良反应少、性质稳定、适应临床需求的右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂配方。
技术实现思路
由于右旋艾普拉唑钠中的降解杂质A(如式Ⅰ所示)含量会随着保存时间的增长而大幅增长，研发人员发现通过现有文献并不能给出有效控制该种杂质含量的技术启示，经过研究人员通过对不同辅料种类、不同辅料用量进行大量摸索实验，从不同含量的甘露醇、EDTA-2Na、木糖醇、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖、蔗糖、山梨醇、甘氨酸等辅料中进行筛选，最终确定右旋艾普拉唑钠粉针剂配方。本专利技术的目的在于提供一种右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂。本专利技术所述的右旋艾普拉唑钠并不是直接从消旋艾普拉唑钠中分离获得，其合成步骤和合成的起始原料与消旋艾普拉唑钠合成步骤和合成的起始原料存在差异，导致右旋艾普拉唑钠原料杂质种类和含量与消旋艾普拉唑钠杂质存在差异，从而导致右旋艾普拉唑钠制备冻干粉针剂时会遭遇与消旋体不同的技术难题。本专利技术的另一个目的在于，提供一种不良反应少、性质稳定、具有良好治疗效果，能够适应临床需求的右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂。本专利技术的上述目的是通过采用以下技术方案来实现的：一种右旋艾普拉唑钠的冻干粉针剂，按照重量份数计，所述冻干粉针剂包括右旋艾普拉唑钠1份、甘露醇2.4-8.1份、依地酸二钠0.05-0.28份。优选地，按照重量份数计，所述冻干粉针剂包括右旋艾普拉唑钠1份、甘露醇5.8-8.1份、依地酸二钠0.05-0.28份。优选地，按照重量份数计，所述冻干粉针剂包括右旋艾普拉唑钠1份、甘露醇4.6-8份、依地酸二钠0.15-0.3份。优选地，按照重量份数计，所述冻干粉针剂包括右旋艾普拉唑钠1份、甘露醇5.8-6.1份、依地酸二钠0.19-0.21份。更优选地，按照重量份数计，所述冻干粉针剂包括右旋艾普拉唑钠1份、甘露醇6.1-7.35份、依地酸二钠0.21-0.25份。优选地，所述冻干粉针剂还包括无机碱。在上述的粉针剂中，无需加入抗氧剂，即可得到稳定的产品。无机碱的作用是用来调整pH值的，其用量本领域的技术人员可以根据实际情况进行调整，只要能够将右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的溶液pH值维持在9.1-12.0即可。优选地，pH值维持在11.5-12.0，更有利于达到本专利技术的技术效果。无机碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或磷酸氢二钠等中的一种或多种。优选地，无机碱为氢氧化钠。在上述粉针剂中，还可以包括：木糖醇、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖、蔗糖、山梨醇或甘氨酸中的一种或多种。具体地，木糖醇、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖、蔗糖、山梨醇、甘氨酸在上述的粉针剂中的含量可以分别为：按照重量份数计，木糖醇1.0份－2.0份；葡萄糖0.5份－3.0份；右旋糖酐1.0份－2.0份；乳糖1.0份－1.8份；蔗糖0.8份－1.2份；山梨醇0.8份－1.2份；甘氨酸1.0份－1.5份。本专利技术的另一个目的在于，提供制备上述粉针剂的方法，该方法包括以下步骤：(1)将注射用水预冷至25℃以下；(2)加入配方量的依地酸二钠和配方量的甘露醇，用无机碱，例如氢氧化钠调节pH至9.1-12.0，优选为11.5－12.0；(3)加入配方量的右旋艾普拉唑钠，充分溶解后，继续加入注射用水，用无机碱，例如氢氧化钠调节pH至9.1-12.0，优选为11.5－12.0；(4)溶液经过滤膜过滤后冻干。在上述方法的步骤(4)中，优选地，溶液经过0.2μm的滤膜过滤两次后冻干。本专利技术的另一个目的在于，提供包含右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂在制备用于治疗溃疡的药物组合物中用途。优选地，溃疡可以是胃溃疡、十二指肠溃疡、消化性溃疡出血、应激性溃疡下发生的急性胃粘膜病变出血或急性胃黏膜损害。经过高温高湿实验证明，辅料种类及加入量可以显著影响稳定性实验中右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的降解性杂质A的含量，使用本专利技术的配方能够解决右旋艾普拉唑中杂质A随着保存时间增加而大幅增长的技术难题。具体实施方式以下参照具体的实施例来说明本专利技术。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本专利技术，其不以任何方式限制本专利技术的范围。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。实施例1：右旋艾普拉唑钠原料药的制备将1g右旋艾普拉唑钠(丽珠医药集团股份有限公司制备，制备方法如中国专利200680001258.7所述)、5mL异丙醇加入50mL单口瓶，搅拌，然后加入0.33g氢氧化钠水溶液(40％)，固体逐渐溶解。减压浓缩除去溶剂，搅拌加入6mL异丙醚，析出大量白色固体，抽滤，减压干燥得0.7g白色粉末。实施例2：右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的制备本实施例为采用本专利技术的方法制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：10mg右旋艾普拉唑钠，含右旋艾普拉唑钠1份，依地酸二钠0.21份，甘露醇6.1份)，具体过程包括以下步骤：1)将900ml注射用水预冷至25℃以下。2)先称取约800ml的注射用水，加入2.1g依地酸二钠和61g甘露醇，然后用5mol/L的氢氧化钠调节pH至11.5－12.0。加入10g右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补加注射用水至1000g，然后再用5mol/L的氢氧化钠调节pH至11.5－12.0。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于，按照重量份数计，所述冻干粉针剂包括右旋艾普拉唑钠1份、甘露醇2.4‑8.1份、依地酸二钠0.05‑0.28份。

【技术特征摘要】
1.一种右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于，按照重量份数计，所述冻干粉针剂包括右旋艾普拉唑钠1份、甘露醇2.4-8.1份、依地酸二钠0.05-0.28份。2.如权利要求1所述的右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干粉针剂包括右旋艾普拉唑钠1份、甘露醇5.8-8.1份、依地酸二钠0.05-0.28份；优选地，所述冻干粉针剂包括右旋艾普拉唑钠1份、甘露醇4.6-8份、依地酸二钠0.15-0.3份；优选地，所述冻干粉针剂包括右旋艾普拉唑钠1份、甘露醇5.8-6.1份、依地酸二钠0.19-0.21份；更优选地，所述冻干粉针剂包括右旋艾普拉唑钠1份、甘露醇6.1-7.35份、依地酸二钠0.21-0.25份。3.如权利要求1或2所述的右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于所述冻干粉针剂还包括无机碱；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或磷酸氢二钠中的一种或多种；优选地，所述无机碱为氢氧化钠。4.如权利要求1至3中任一项所述的右旋...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆文岐，孔祥生，胡海棠，王涛，李菁，涂增清，谌红丹，黄时泓，钟文娟，刘芳，
申请(专利权)人：丽珠医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44