含右旋糖酐的右旋艾普拉唑钠粉针剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种性质稳定、适应临床需求的右旋艾普拉唑钠冻干粉针制剂。该粉针剂包括按重量计的右旋艾普拉唑钠1份和右旋糖酐3‑6份。经申请人研究发现，右旋糖酐的加入及加入量可以显著影响稳定性实验中右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的杂质B含量。当右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂中的右旋糖酐的含量为5份时，杂质B的含量增加幅度较小；而当右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂中右旋糖酐的含量超过6份或低于3份时，杂质B的含量增加幅度大幅上升。本发明专利技术的右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂解决了粉针剂的稳定性的问题，性质稳定，杂质含量低，适于临床使用。

Dextrorotation EPPs containing dextran esomeprazole sodium for injection and preparation method thereof

The present invention provides a stable and meet the clinical demand right EPPs omeprazole sodium freeze-dried powder preparation. The injection comprises by weight dextran EPPs omeprazole sodium 1 and dextran 3 6. The study found that the applicant, and the amount of added dextran can significantly affect the stability of the impurity content of B dextran Ilaprazole sodium freeze-dried powder injection. When the concentration of dextran Ilaprazole sodium freeze-dried powder injection of dextran was 5 phr, the impurity content of B increased to a lesser extent; and when the content of dextrorotation Ilaprazole sodium freeze dried powder injection of dextran in more than 6 or less than 3 phr, the impurity content of B increased sharply. The invention of the dextral EPPs omeprazole sodium freeze-dried powder injection to solve the stability problem, stable property, low impurity content, suitable for clinical use.

【技术实现步骤摘要】
含右旋糖酐的右旋艾普拉唑钠粉针剂及其制备方法
本专利技术涉及制药
，具体地涉及一种质子泵抑制剂—右旋艾普拉唑钠的粉针剂及其制备方法。
技术介绍
艾普拉唑钠(IlaprazoleSodium)，化学名称为5-(1-氢-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1氢-苯并咪唑钠盐。艾普拉唑(Ilaprazole，IY～81149，依立拉唑)是1988年发现的新型治疗溃疡的质子泵抑制剂，已在26个国家(包括中国)获专利授权。由于艾普拉唑在毒副反应、安全性和疗效方面均优于目前上市的其他4个拉唑类药物(艾普拉唑5mg疗效相当于奥美拉唑20mg、兰索拉唑30mg、泮托拉唑40mg、雷贝拉唑20mg的疗效)，是抑酸作用最强的质子泵抑制剂。ZL200680001258.7公开了右旋艾普拉唑及其盐，并且大鼠急性胃溃疡模型药理实验表明，右旋艾普拉唑与艾普拉唑消旋体相比能够更加有效地抑制胃酸分泌和溃疡，但是后续没有继续研究右旋艾普拉唑应用于临床的消息，也没有右旋艾普拉唑制剂相关信息披露。CN102038648B公开了一种艾普拉唑钠粉针剂及其制备方法，该专利公开了艾普拉唑钠粉针剂在不能口服的重症患者的中应用，用于消化性溃疡出血、应激性溃疡下发生的急性胃粘膜病变出血、急性胃黏膜损害如多发性外伤等严重应激反应以及预防重症疾病(如脑出血、严重创伤等)和胃手术后引起的上消化道出血等病症的治疗。专利申请CN105982866A、CN105769777A和CN105769778A也分别公开了质量稳定的艾普拉唑钠粉针剂。对于粉针剂，最重要的是尽可能降低杂质的含量。一般而言，粉针剂的杂质来源有两种，一种是由原料药制备过程中使用的反应溶剂和各种纯化方法而产生的杂质，此种杂质含量在原料药制备工艺阶段就可以得到控制，一般不会对制剂成品造成很大影响。另一种是降解杂质，这种杂质会随着保存时间延长而增加，是影响粉针剂质量稳定的重要因素。经过长期的研究，发现右旋艾普拉唑钠中的降解杂质(例如下式Ⅰ)会随着保存时间的增加而增加，影响粉针剂稳定性。而消旋体艾普拉唑钠中虽然含有上述降解杂质，但是经过高温高湿实验证明其含量在规定的范围内。现有专利中涉及的粉针剂处方并没有解决上述问题，因此需要重新设计一种不良反应少、性质稳定、适应临床需求的右旋艾普拉唑钠冻干粉针制剂处方。式I
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种性质稳定、具有良好胃溃疡治疗效果，能够适应临床需求的右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂。本专利技术的另一个目的是提供制备上述冻干粉针剂的方法。本专利技术是通过采用以下技术方案来实现的：一种右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，该冻干粉针剂包括按重量计的右旋艾普拉唑钠1份和右旋糖酐3-6份。优选地，本专利技术的冻干粉针剂包括按重量计的右旋艾普拉唑钠1份和右旋糖酐4-5份。更优选地，本专利技术的冻干粉针剂包括按重量计的右旋艾普拉唑钠1份和右旋糖酐5份。本专利技术的冻干粉针剂还包括用于调节pH值的无机碱或无机酸。优选地，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钠或磷酸氢二钠中的一种或多种，所述无机碱最优选为氢氧化钠；所述无机酸优选为盐酸。优选地，本专利技术的冻干粉针剂配成溶液后的pH值为9.10-12.0，更优选地为11.5-12.0。本专利技术的冻干粉针剂还包括木糖醇、葡萄糖、海藻糖、乳糖、蔗糖、山梨醇或甘氨酸中的一种或多种。优选地，在本专利技术的冻干粉针剂中，按粉针剂的总重量计，木糖醇、葡萄糖、海藻糖、乳糖、蔗糖、山梨醇、甘氨酸的重量百分比分别为：木糖醇1.0％-2.0％；葡萄糖0.5％-3.0％；海藻糖1.0％-2.0％；乳糖1.0％-1.8％；蔗糖0.8％-1.2％；山梨醇0.8％-1.2％；甘氨酸1.0％-1.5％。本专利技术还提供一种制备所述右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的方法，所述方法包括以下步骤：1)将注射用水预冷至25℃以下；2)用注射用水溶解右旋糖酐，调节pH值；然后加入右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补足注射用水，再次调节pH值；3)将步骤2)所得的溶液用滤膜过滤；4)将滤液分装、冻干，即得右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂。优选地，在本专利技术方法的步骤(2)中，所述pH值的范围为9.10-12.0，更优选为11.5-12.0。优选地，在本专利技术方法步骤(3)中，所述滤膜的孔径为0.2μm。本专利技术的冻干粉针剂处方无需加入抗氧剂，即可得到稳定的产品。无机碱的作用是调整pH值，其用量本领域的技术人员可以根据实际情况进行调整，只要能够将右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的溶液pH值维持在9.10-12.0即可。pH值若维持在11.5-12.0，则更有利于达到本专利技术的技术方案所要达到的技术效果。本专利技术的右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂对加入的辅料进行了筛选，从右旋糖酐、甘露醇、EDTA-2Na、木糖醇、葡萄糖、海藻糖、乳糖、蔗糖、山梨醇、甘氨酸等辅料中优选出右旋糖酐，发现右旋糖酐的加入及加入量可以显著影响稳定性实验中右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的杂质B含量。经试验发现，当右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂中的右旋糖酐的含量为5份时，杂质B的含量增加幅度较小；而当右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂中右旋糖酐的含量超过6份或低于3份时，杂质B的含量增加幅度大幅上升。本专利技术的右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂解决了粉针剂的稳定性的问题，性质稳定，杂质含量低，适于临床使用。具体实施方式本专利技术结合实施例作进一步说明，但这些实施例并不是对本专利技术的限制。实施例1右旋艾普拉唑钠的制备将1g右旋艾普拉唑、5mL异丙醇加入50mL单口瓶，搅拌，然后加入0.33g浓度为40wt％的氢氧化钠水溶液，固体逐渐溶解。减压浓缩除去溶剂，搅拌加入6mL异丙醚，析出大量白色固体，抽滤，减压干燥得0.7g白色粉末。实施例2本实施例制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：含10mg右旋艾普拉唑钠，其中1份右旋艾普拉唑钠，0.5份右旋糖酐)，具体过程包括以下步骤：1)将900ml注射用水预冷至25℃以下；2)先称取约800ml的注射用水，加入5g右旋糖酐，然后用5mol/L的氢氧化钠调节pH至11.5-12.0。加入10g右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补加注射用水至1000g，然后再用5mol/L的氢氧化钠调节pH至11.5-12.0。溶解结束后盖上配料罐的盖子；3)溶液经过两道0.2μm的滤膜过滤至配料间；4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司KFG～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.015g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10ml)的西林瓶中，半落塞；5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司GLZ～10型冻干机)冻干，冻干程序与CN102038648B实施例2-4相同，得到右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖，记录为批号IY001。实施例3本实施例制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：含10mg右旋艾普拉唑钠，其中1份右旋艾普拉唑钠，3份右旋糖酐)，具体过程包括以下步骤：1)将900ml注射用水预冷至25℃以下；2)先称取约800ml的注射用水，加入30g右旋糖酐，然后用5mol/L的氢氧化钠调节pH至11.5－12.0。加入10g右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补加注射用水至1000g，然后再用5mol/L本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，该冻干粉针剂包括按重量计的右旋艾普拉唑钠1份和右旋糖酐3‑6份。

【技术特征摘要】
1.一种右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，该冻干粉针剂包括按重量计的右旋艾普拉唑钠1份和右旋糖酐3-6份。2.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干粉针剂包括按重量计的右旋艾普拉唑钠1份和右旋糖酐4-5份。3.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干粉针剂包括按重量计的右旋艾普拉唑钠1份和右旋糖酐5份。4.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干粉针剂还包括用于调节pH值的无机碱或无机酸；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钠或磷酸氢二钠中的一种或多种；更优选地，无机碱为氢氧化钠，无机酸为盐酸。5.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干粉针剂配成溶液后的pH值为9.10-12.0，更优选地为11.5-12.0。6.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干粉针剂还包括木糖醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、山梨醇或甘氨酸中的一种或多种。7.根据权利要求6所述的冻...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯雪梅，秦湘红，陆文岐，江晓漫，王涛，张象娜，陈霄宇，李军，王伟梅，李观婷，李菁，
申请(专利权)人：丽珠医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44