一种索非布韦中间体的制备工艺制造技术

一种式1所示的索非布韦中间体的制备工艺，包括如下步骤：(a)化合物2经硼氢化钠还原，生成化合物3；(b)化合物3与甲醇盐酸溶液反应，生成化合物4；(c)氮气保护下，化合物4与氟代试剂在反应溶剂中于‑10～‑65℃进行氟代反应，充分反应后反应液经后处理得到化合物5；(d)氮气保护下，化合物5的正己烷或石油醚或环己烷溶液冷却至‑5～5℃，加入氯化亚砜，控制温度在‑5～5℃缓慢滴加甲醇或乙醇，滴完升温至10～40℃继续搅拌至反应完全，去除溶剂得到化合物6；(e)化合物6经与化合物7缩合，水解处理得目标产物化合物1。本发明专利技术所述制备工艺具有收率高、操作方便安全、三废排放少、生产成本低、适合于工业化生产的特点。

A Sophie Bouvet intermediate preparation process

Cable preparation process of a non Bouvet intermediate Formula 1, which comprises the following steps: (a) 2 compounds by sodium borohydride, generating compound 3; (b) the reaction of compound 3 with methanol HCl solution, generating compound 4; (c) under the protection of nitrogen compounds and fluoro reagent in 4 the reaction solvent at 10 to 65 DEG C for fluoronation, after full reaction reaction solution by postprocessing get compound 5; (d) under the protection of nitrogen compounds, 5 petroleum ether or hexane or cyclohexane solution is cooled to 5~5 DEG C, thionyl chloride is added to control the temperature, slowly dropping methanol or ethanol in the 5~5 C drop is heated to 10~40 DEG C to stir until the reaction is complete removal of the solvent to obtain compound 6; (E) compound 6 and compound 7 by condensation, hydrolysis of the target product compound 1. The preparation process described in the invention has the characteristics of high yield, convenient and safe operation, low emission of three wastes, low production cost and suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种索非布韦中间体的制备工艺
本专利技术涉及一种索非布韦中间体——(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3',5'-二苯甲酸酯的制备工艺。
技术介绍
索非布韦(化合物8)，英文名：Sofosbuvir，由美国制药公司吉利德科学公司(GileadScience，Inc.)开发上市。自2013年12月6日，以索非布韦为活性成份的单方制剂——片剂(制剂规格：400mg/片，日服1片)首次经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，商品名：Sovaldi；2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准索非布韦在欧盟各国上市，用于治疗丙型肝炎病毒。2014年10月10日，还在美国上市了90mg雷迪帕韦(ledipasvir)+400mg索非布韦(sofosbuvir)的复方制剂，商品名：Harvoni。该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药，市场容量巨大。索非布韦合成工艺中，工业上的常用路线如下(参考文献：[1]J.Org.Chem.，2009，74，6819-6824；[2]US2010056770(2010)；[3]US2103324709(2013)；[4]WO2016196735(2016))：其中，(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3',5'-二苯甲酸酯(化合物1)为索非布韦关键中间体。化合物1的合成典型过程如下([1]J.Org.Chem.，2009，74，6819-6824；[5]WO2008045419；[6]WO2014100505)：以R－丙叉甘油醛(化合物11)为原料，经磷叶立德(化合物12)成烯(化合物13)、氧化、环硫酸酯化、氟代、水解、环合内酯化、苯甲酰化得3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯(化合物17)，经改性红铝还原，生成[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰基氧)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯(化合物18)，化合物18经氯代生成[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰基氧)-4-氟-5-氯-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯(化合物6)，化合物6在四氯化锡催化下与经与N-苯甲酰基-O-(三甲硅基)胞嘧啶(化合物7)缩合，水解处理后而得：该工艺路线非常长，过程复杂，总收率低，三废排放量较大。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种收率高、操作方便安全、三废排放少、生产成本低、适合于工业化生产的(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3',5'-二苯甲酸酯的新合成方法。为实现本专利技术的专利技术目的，采用如下技术方案：一种制备式1所示的(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3',5'-二苯甲酸酯的工艺，包括如下步骤：(a)式2所示的(2R)-2-C－甲基-3,5-二苯甲酰基-D-核糖-γ-内酯(化合物2)经硼氢化钠还原，生成式3所示的(2R)-2-C－甲基-3,5-二苯甲酰基-D-核糖(化合物3)；(b)化合物3与甲醇盐酸溶液反应，生成式4所示的(2R)-2-C－甲基-3,5-二苯甲酰基-D-核糖甲基糖苷(化合物4)；(c)氮气保护下，化合物4与氟代试剂在反应溶剂中于-10～-65℃进行氟代反应，充分反应后反应液经后处理得到式5所示的(2R)－2－脱氧-2-C－甲基-3,5-二苯甲酰基-D-核糖甲基糖苷(化合物5)；所述的氟代试剂为二乙胺基三氟化硫(DAST)、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)或三乙胺三氢氟酸盐，所述的反应溶剂为二氯甲烷或石油醚或环己烷；(d)氮气保护下，化合物5的正己烷或石油醚或环己烷溶液冷却至-5～5℃，加入氯代试剂，控制温度在-5～5℃缓慢滴加甲醇或乙醇，滴完升温至10～40℃继续搅拌至反应完全，去除溶剂得到式6所示的氯代物[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰基氧)-4-氟-5-氯-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯(化合物6)；所述的氯代试剂为氯化亚砜；(e)化合物6经与式7所示的N-苯甲酰基-O-(三甲硅基)胞嘧啶(化合物7)缩合，水解处理得目标产物化合物1；进一步，步骤(c)中，所述的氟代试剂为三乙胺三氢氟酸盐，化合物2与氟代试剂的投料摩尔比为1：0.4～0.8，优选为1：0.6～0.7，最优选为1:0.6。进一步，步骤(c)中，所述的氟代试剂为二乙胺基三氟化硫(DAST)或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)，化合物2与氟代试剂的投料摩尔比为1：0.8～1.2，优选为1：1.0～1.1，最优选为1:1。进一步，步骤(c)中，所述的氟代试剂优选为二乙胺基三氟化硫(DAST)或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)。进一步，步骤(c)中，所述的反应溶剂优选为二氯甲烷。进一步，步骤(c)中，所述的氟代试剂为二乙胺基三氟化硫(DAST)，氟代反应温度优选为-35℃～-60℃，最优选为-50℃。进一步，步骤(c)中，所述的氟代试剂为双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)，氟代反应温度优选为-15℃～-45℃，更优选为-30℃～-45℃，最优选为-30℃。进一步，所述的氟代试剂为三乙胺三氢氟酸盐，氟代反应温度优选为-10℃～-40℃，更优选为-20℃～-30℃，最优选为-20℃。本专利技术步骤(c)中，所述的后处理可采用如下步骤：反应液加水后升温至－5～5℃，分出有机层，有机层经碳酸氢钠水溶液洗涤后蒸干，再加入正己烷或石油醚或环己烷(优选正己烷)，蒸出部分正己烷或石油醚或环己烷(优选正己烷)带二氯甲烷，得到化合物5的正己烷或石油醚或环己烷(优选正己烷)溶液，待用。本专利技术步骤(d)中化合物5生成化合物的反应是甲氧基一步转化成氯的氯代反应，具体是通过氯化亚砜与甲醇或乙醇反应，原位生成氯化氢，而将甲氧基转化成氯代物。进一步，步骤(d)中，化合物2与氯代试剂、甲醇或乙醇的投料摩尔比为1：1.0～1.4：1.0～1.3，优选为1：1.15～1.25：1.05～1.15，最优选为1:1.2:1.1。进一步，步骤(d)中，优选将化合物5的正己烷溶液冷却至-5～5℃。进一步，步骤(d)中，优选控制温度在-5～5℃缓慢滴加甲醇。进一步，步骤(d)中，氯代反应优选为20～30℃(即滴完升温至20～30℃继续搅拌至反应完全)。本专利技术步骤(a)、步骤(b)、步骤(e)均可参照文献报道(参考文献：[7]WO2004003000,[8]US20130324709)的方法进行操作。本专利技术优选所述(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3',5'-二苯甲酸酯的制备工艺由步骤(a)～(e)组成。本专利技术具有以下有益结果：1.所用原料(2R)-2-C－甲基-3,5-二苯甲酰基-D-核糖-γ-内酯(化合物2)可由常规原料D－葡萄糖经简单反应制备而得，成本相对低廉。2.由(2R)-2-C－甲基-3,5-二苯甲酰基-D-核糖-γ-内酯(化合物2)还原制备(2R)-2-C－甲基-3,5-二苯甲酰基-D-核糖(化合物3)时可用硼氢化钠还原，避免使用价格贵、成本高、活性强、操作过程条件苛刻的红铝，具有成本低、操作简单、生产安全等特点。3、本专利技术中化合物4先经氟化，再将甲氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式1所示的(2'R)‑N‑苯甲酰基‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基胞苷‑3',5'‑二苯甲酸酯的制备工艺，包括如下步骤：(a)式2所示的(2R)‑2‑C‑甲基‑3,5‑二苯甲酰基‑D‑核糖‑γ‑内酯经硼氢化钠还原，生成式3所示的(2R)‑2‑C‑甲基‑3,5‑二苯甲酰基‑D‑核糖，记为化合物3；其中(2R)‑2‑C‑甲基‑3,5‑二苯甲酰基‑D‑核糖‑γ‑内酯记为化合物2；(b)化合物3与甲醇盐酸溶液反应，生成式4所示的(2R)‑2‑C‑甲基‑3,5‑二苯甲酰基‑D‑核糖甲基糖苷，记为化合物4；(c)氮气保护下，化合物4与氟代试剂在反应溶剂中于‑10～‑65℃进行氟代反应，充分反应后反应液经后处理得到式5所示的(2R)‑2‑脱氧‑2‑C‑甲基‑3,5‑二苯甲酰基‑D‑核糖甲基糖苷，记为化合物5；所述的氟代试剂为二乙胺基三氟化硫、双(2‑甲氧基乙基)氨基三氟化硫或三乙胺三氢氟酸盐，所述的反应溶剂为二氯甲烷或石油醚或环己烷；(d)氮气保护下，化合物5的正己烷或石油醚或环己烷溶液冷却至‑5～5℃，加入氯代试剂，控制温度在‑5～5℃缓慢滴加甲醇或乙醇，滴完升温至10～40℃继续搅拌至反应完全，去除溶剂得到式6所示的氯代物[(2R,3R,4R)‑3‑(苯甲酰基氧)‑4‑氟‑5‑氯‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基]甲基苯甲酸酯，记为化合物6；所述的氯代试剂为氯化亚砜；(e)化合物6经与式7所示的N‑苯甲酰基‑O‑(三甲硅基)胞嘧啶缩合，水解处理得目标产物化合物1；...

【技术特征摘要】
1.一种式1所示的(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3',5'-二苯甲酸酯的制备工艺，包括如下步骤：(a)式2所示的(2R)-2-C-甲基-3,5-二苯甲酰基-D-核糖-γ-内酯经硼氢化钠还原，生成式3所示的(2R)-2-C-甲基-3,5-二苯甲酰基-D-核糖，记为化合物3；其中(2R)-2-C-甲基-3,5-二苯甲酰基-D-核糖-γ-内酯记为化合物2；(b)化合物3与甲醇盐酸溶液反应，生成式4所示的(2R)-2-C-甲基-3,5-二苯甲酰基-D-核糖甲基糖苷，记为化合物4；(c)氮气保护下，化合物4与氟代试剂在反应溶剂中于-10～-65℃进行氟代反应，充分反应后反应液经后处理得到式5所示的(2R)-2-脱氧-2-C-甲基-3,5-二苯甲酰基-D-核糖甲基糖苷，记为化合物5；所述的氟代试剂为二乙胺基三氟化硫、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫或三乙胺三氢氟酸盐，所述的反应溶剂为二氯甲烷或石油醚或环己烷；(d)氮气保护下，化合物5的正己烷或石油醚或环己烷溶液冷却至-5～5℃，加入氯代试剂，控制温度在-5～5℃缓慢滴加甲醇或乙醇，滴完升温至10～40℃继续搅拌至反应完全，去除溶剂得到式6所示的氯代物[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰基氧)-4-氟-5-氯-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯，记为化合物6；所述的氯代试剂为氯化亚砜；(e)化合物6经与式7所示的N-苯甲酰基-O-(三甲硅基)胞嘧啶缩合，水解处理得目标产物化合物1；2.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：步骤(c)中，所述的氟代试剂为二乙胺基三氟化硫或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫，化合物2与氟代试剂的投料摩尔比...

【专利技术属性】
技术研发人员：游金宗，蒋善会，史磊，胡建隆，何牮石，
申请(专利权)人：杭州科本药业有限公司，江苏科本药业有限公司，杭州科本药物研究有限公司，杭州康本医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33