核苷类化合物或其盐、核酸及其应用制造技术

本发明专利技术属于生物医药领域，涉及一种核苷类化合物或其盐、核酸及其应用。具体地，本发明专利技术涉及式Ⅰ所示的核苷类化合物或其盐；在此基础上，本发明专利技术还涉及核酸。本发明专利技术的核酸可用作催化血管内皮生长因子受体2的mRNA裂解的脱氧核酶或者用作与人促红细胞生成素有亲和作用的适配体。

Nucleoside compounds or their salts, nucleic acids and uses thereof

The invention belongs to the field of biological medicine, and relates to a nucleoside compound or its salt, nucleic acid and application thereof. In particular, the present invention relates to nucleoside compounds or salts thereof as shown in formula I. on this basis, the invention also relates to nucleic acids. The nucleic acid of the invention can be used as a ribozyme for catalyzing mRNA cleavage of vascular endothelial growth factor receptor 2 or as an aptamer for affinity with human erythropoietin.

【技术实现步骤摘要】
核苷类化合物或其盐、核酸及其应用
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一类核苷类化合物或其盐，还涉及一类核苷酸类化合物或其盐，还涉及一种核酸，以及涉及核苷类化合物或其盐、核苷酸类化合物或其盐、核酸的应用。
技术介绍
自八十年代初Cech发现了天然存在的核酶后，使我们重新认识了核酸的功能。除作为遗传信息载体外，核酸(例如RNA片段)也存在于细胞内，积极参与调控生命的某些过程。并且，人们利用体外筛选进化富集技术(invitroselection)获得了具有新型功能的核酸，这些核酸主要包括两大类，一类是催化核酸的磷酸二酯键连接或裂解的核酶或脱氧核酶，另一大类是适配体。核酶和脱氧核酶主要应用在基因治疗领域。比如，针对致病性mRNA的片段(靶序列)设计出核酶和脱氧核酶的识别片段(识别结构域)，通过该识别片段与靶序列的互补发生特异性识别并催化裂解，达到破坏致病性mRNA的目的，中断了致病性mRNA后续翻译为致病性蛋白质的过程。适配体是指在一定条件下筛选出来的对特定靶标有亲和能力的核酸分子，特定靶标包括与环境污染相关的金属离子(例如Hg2+，Pb2+)、与疾病发生相关的信号分子、异常表达的细胞(肿瘤细胞等)、病变组织以及外来的病毒和细菌等。因此，高特异性、高亲和性的适配体可以作为检测金属离子或疾病信号分子的探针，也可以作为抑制致病性蛋白分子、病毒、细菌、细胞和组织的治疗性药物。基于核酶、脱氧核酶和适配体的巨大应用潜力，发现催化能力更强的核酶和脱氧核酶、亲和力和特异性更高的适配体是目前的一大研究热点。目前的发现策略主要有两种：第一种是针对已筛选出来的具有应用价值的核酶、脱氧核酶和适配体，通过修饰碱基进行结构修饰，以进行功能优化，提高核酶或脱氧核酶的催化能力，或者提高适配体对靶标的亲和力和特异性；第二种是将修饰碱基或修饰核苷酸引入核酸序列库中，利用体外筛选进化富集技术(invitroselection)等方法从头筛选出功能更强大的核酸，包括催化效率更高的核酶或脱氧核酶、催化新型反应的核酶或脱氧核酶、对靶标具有更高亲和力和特异性的适配体。碱基的修饰主要是为了引入功能基，以改变核酸的高级结构和生物活性，进而筛选出性能更优的功能核酸。碱基修饰的方法主要有两种：一种是借助卤素原子，经钯催化的偶联反应，以烯基或炔基作连接臂引入羧基、氨基、羟基、巯基或酯基，再通过成酰胺键或成醚键等方式引入功能基；另一种是通过从头合成修饰碱基，在嘧啶上引入羧基，再经羧基引入功能基。体外筛选进化富集技术(invitroselection)是根据目标核酸的用途，在含有大约1014-1016个核酸序列的库中设定筛选条件和标准，在一定的筛选条件下，核酸序列形成多种多样的高级结构，不论是以裂解或连接核酸为筛选标准，还是以高亲和性和高特异性结合各种分子为筛选标准，将筛选出来的具有活性的核酸序列经过多轮的扩增和再筛选，得到活性最高的目标核酸。代表性的脱氧核酶有10-23脱氧核酶和8-17脱氧核酶，适配体的种类比较多，有凝血酶的适配体、小分子ATP的适配体、四环素的适配体、可卡因的适配体和烟碱的适配体等。目前尚需获得催化能力更强的核酶或脱氧核酶，以及亲和力更强的适配体。
技术实现思路
本专利技术提供了一种核苷类化合物或其盐。本专利技术还提供了一种核苷酸化合物或其盐。在此基础上，本专利技术还提供了一种核酸，其可作为催化血管内皮生长因子受体2的mRNA裂解的脱氧核酶或者与人促红细胞生成素有亲和作用的适配体，可用于抑制血管内皮的生长或用于检测人促红细胞生成素。本专利技术第一方面涉及式Ⅰ所示的化合物或其盐，其中，R选自羟基、巯基、取代或未取代的氨基、C1-8烷氧基、苄氧基、-O(CH2)mR’、-S(CH2)mR’、-NH(CH2)mR’、-N[(CH2)mR’]2和-(CH2)mR’；其中，R’选自取代或未取代的羟基、巯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的胍基、C5-20芳基、C3-20杂环基、酯基、酰胺基和取代的咪唑基，m为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R1选自-H、取代或未取代的羟基、卤素、取代或未取代的氨基、叠氮基、C1-8烷氧基、O-烯丙基、C1-8烷氧基乙氧基、C1-8烷基胺基和C3-15环烷基胺基；R2选自-H、4,4’-二甲氧基三苯基甲基、4-甲氧基三苯基甲基、一磷酸及其盐、二磷酸及其盐和三磷酸及其盐；R3为-H或PN(iPr)2OCH2CH2CN；n为1、2、3、4、5、6、7或8；其中，取代的羟基为被以下的取代基取代的羟基：乙酰基、苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、对氯苯甲酰基、叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基；取代的氨基为被选自以下的取代基单取代或多取代的氨基：三氟乙酰基、苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、对氯苯甲酰基、乙酰基和邻苯二甲酰基；取代的咪唑基为被选自以下的取代基单取代或多取代的咪唑基：叔丁氧羰酰基、三苯基甲基、4-甲氧基三苯基甲基和4,4-二甲氧基三苯基甲基；取代的胍基为被选自以下的取代基单取代或多取代的胍基：叔丁氧羰酰基和氰乙氧羰酰基。本专利技术第一方面的一个实施方式中，R选自羟基、巯基、氨基、-O(CH2)mR’、-S(CH2)mR’、-NH(CH2)mR’、-N[(CH2)mR’]2和-(CH2)mR’；其中，R’选自羟基、巯基、氨基、胍基、C5-20芳基、C3-20杂环基、酯基和酰胺基，m为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。本专利技术第一方面的一个实施方式中，R为-NH(CH2)mR’，其中，R’选自氨基、胍基和咪唑基，m为2或3。本专利技术第一方面的一个实施方式中，R1选自-H、羟基、卤素、氨基、叠氮基、C1-8烷氧基、O-烯丙基、C1-8烷氧基乙氧基、C1-8烷基胺基和C3-15环烷基胺基。本专利技术第一方面的一个实施方式中，R1选自-H、羟基、氟、氨基、叠氮基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、O-烯丙基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、丙氧基乙氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基和环丙胺基。本专利技术第一方面的一个实施方式中，R2选自-H、4,4’-二甲氧基三苯基甲基、4-甲氧基三苯基甲基、一磷酸盐、二磷酸盐和三磷酸盐。本专利技术第一方面的一个实施方式中，R2为-H。本专利技术第一方面的一个实施方式中，R3为-H或PN(iPr)2OCH2CH2CN。本专利技术第一方面的一个实施方式中，R3为-H。本专利技术第一方面的一个实施方式中，n为1、2、3、4、5或6。本专利技术第一方面的一个实施方式中，n为1或2。本专利技术第一方面的一个实施方式中，R选自-NH(CH2)mR’；其中，R’选自取代的氨基、取代的胍基和取代的咪唑基，m为2或3。本专利技术第一方面的一个实施方式中，R1为-H。本专利技术第一方面的一个实施方式中，R2为-H或4,4’-二甲氧基三苯基甲基。本专利技术第一方面的一个实施方式中，R3为-H或PN(iPr)2OCH2CH2CN。本专利技术第一方面的一个实施方式中，n为1或2。本专利技术第一方面的一个实施方式中，其选自如下的化合物及其盐：5-(2-氨乙基)-胺酰基亚甲基-2’-脱氧尿苷；5-[N-(2-三氟乙酰胺基亚乙基)胺酰基亚甲基]-2’-脱氧尿苷；5’-(4,4’-二甲氧基三苯基甲基)-5-[N-(2-三氟乙酰胺基亚乙基)胺酰基亚甲基]-2’-脱氧尿苷；5’-(4,4’-二甲氧基三苯基甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示的化合物或其盐，

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示的化合物或其盐，其中，R选自羟基、巯基、取代或未取代的氨基、C1-8烷氧基、苄氧基、-O(CH2)mR’、-S(CH2)mR’、-NH(CH2)mR’、-N[(CH2)mR’]2和-(CH2)mR’；其中，R’选自取代或未取代的羟基、巯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的胍基、C5-20芳基、C3-20杂环基、酯基、酰胺基和取代的咪唑基，m为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R1选自-H、取代或未取代的羟基、卤素、取代或未取代的氨基、叠氮基、C1-8烷氧基、O-烯丙基、C1-8烷氧基乙氧基、C1-8烷基胺基和C3-15环烷基胺基；R2选自-H、4,4’-二甲氧基三苯基甲基、4-甲氧基三苯基甲基、一磷酸及其盐、二磷酸及其盐和三磷酸及其盐；R3为-H或PN(iPr)2OCH2CH2CN；n为1、2、3、4、5、6、7或8；其中，取代的羟基为被以下的取代基取代的羟基：乙酰基、苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、对氯苯甲酰基、叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基；取代的氨基为被选自以下的取代基单取代或多取代的氨基：三氟乙酰基、苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、对氯苯甲酰基、乙酰基和邻苯二甲酰基；取代的咪唑基为被选自以下的取代基单取代或多取代的咪唑基：叔丁氧羰酰基、三苯基甲基、4-甲氧基三苯基甲基和4,4-二甲氧基三苯基甲基；取代的胍基为被选自以下的取代基单取代或多取代的胍基：叔丁氧羰酰基和氰乙氧羰酰基。2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R选自羟基、巯基、氨基、-O(CH2)mR’、-S(CH2)mR’、-NH(CH2)mR’、-N[(CH2)mR’]2和-(CH2)mR’；其中，R’选自羟基、巯基、氨基、胍基、C5-20芳基、C3-20杂环基、酯基和酰胺基，m为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；优选地，R为-NH(CH2)mR’，其中，R’选自氨基、胍基和咪唑基，m为2或3。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，R1选自-H、羟基、卤素、氨基、叠氮基、C1-8烷氧基、O-烯丙基、C1-8烷氧基乙氧基、C1-8烷基胺基和C3-15环烷基胺基；优选地，R1选自-H、羟基、氟、氨基、叠氮基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、O-烯丙基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、丙氧基乙氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基和环丙胺基。4.根据权利要求1至3中任一所述的化合物或其盐，其中，n为1、2、3、4、5或6；优选地，n为1或2。5.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R选自-NH(CH2)mR’；其中，R’选自取代的氨基、取代的胍基和取代的咪唑基，m为2或3；优选地，R1为-H；优选地，R2为-H或4,4’-二甲氧基三苯基甲基；优选地，R3为-H或PN(iPr)2OCH2CH2CN；优选地，n为1或2。6.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其选自如下的化合物及其盐：7.式Ⅱ所示的化合物或其盐，其中，i为0、1、2或3；R选自羟基、巯基、氨基、-O(CH2)mR’、-S(CH2)mR’、-NH(CH2)mR’、-N[(CH2)mR’]2和-(CH2)mR’；其中，R’选自羟基、巯基、氨基、胍基、C5-20芳基、C3-20杂环基、酯基和酰胺基，m为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；n为1、2、3、4、5、6、7或8；优选地，R为-NH(CH2)mR...

【专利技术属性】
技术研发人员：何军林，李朋羽，郭磊，贺小琴，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11