钯催化的不对称合成含有季碳中心的喹啉酮类及其衍生物的新方法技术

本发明专利技术公开了一类钯催化的不对称合成含有季碳中心的喹啉酮类及其衍生物的新方法。通式I为一类具有光学活性并且含有一个季碳中心的喹啉酮类衍生物，该类化合物可以通过三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物与手性P‑S配体催化的4‑烯基苯并噁嗪酮与烯酮之间的脱羧[4+2]环加成反应，该策略可以高效、高对映选择性地合成了多种不同取代的喹啉酮类衍生物，得到目标产物式I。

【技术实现步骤摘要】
钯催化的不对称合成含有季碳中心的喹啉酮类及其衍生物的新方法
本专利技术涉及化学领域，具体的，本专利技术涉及钯催化的不对称合成含有季碳中心的喹啉酮类及其衍生物的新方法。
技术介绍
手性的喹啉酮类衍生物是一类很重要的杂环化合物并且有广泛的生物活性，因此也引起了很多有机化学工作者和药物化学工作者的广泛关注和研究。此类化合物广泛分布于生物体内，具有一系列良好的生理和生物活性。例如，左氧氟沙星(Levaquin)、环丙沙星(Ciprofloxacin)、盐酸莫西沙星(Avelox)等喹啉酮类抗菌药物都在医药方面得到了广泛应用。因此，发展高效、高对映选择性合成手性喹啉酮类衍生物的有效方法，制备具有生物活性的天然产物及其同类衍生物成为众多有机化学工作者的研究目标。不对称合成喹啉酮类化合物的传统方法有很多，但是以过渡金属钯催化不对称的合成具有两个连续手性中心，其中一个是季碳中心的喹啉酮核心骨架仍具有挑战性。通过文献和专利调研我们发现二取代的烯酮是一类活性很高的底物且常被用于含季碳中心的杂环的不对称合成。基于以上分析和本课题组的前期工作，申请人拟从简单易得的4-乙烯基苯并噁嗪酮和烯酮出发，发展三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物以及手性P-S配体催化的不对称脱羧[4+2]环加成反应，高效、高对映选择性地合成了具有光学活性并且含有一个季碳中心的喹啉酮类及其衍生物。
技术实现思路
本专利技术目的在于探索三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物以及手性P-S配体催化的不对称脱羧[4+2]环加成反应，以简单易得的4-乙烯基苯并噁嗪酮与烯酮为起始原料，高效、高对映选择性地合成具有光学活性的、高度官能化并且含有一个季碳中心的喹啉酮类衍生物。具体的，本专利技术公开了一种制备式I所述的具有光学活性的喹啉酮类衍生物的方法，其特征在于：使式II所示化合物与式III所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，其中：R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟、氯、溴或三氟甲基；R2为苯基、甲基、乙基、正丁基；R3为苯基、2-萘基，其中苯基可选地被一个甲基、甲氧基、氟、氯或溴取代。根据本专利技术的实施例，优选的：R1为氢、6-甲基、6-甲氧基、6-溴、6-氯、7-氯、7-三氟甲基、8-氟；R2为苯基、甲基、乙基、正丁基R3为苯基、4-甲基苯基、3-氯苯基、4-甲氧基苯基、2-萘基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基。根据本专利技术的实施例，更具体的，所述化合物为：本专利技术提供的一种制备前面所述具有光学活性的喹啉酮类衍生物的方法，根据本专利技术的实施例，优选的，所述接触将式II、III所示化合物与催化剂和配体溶于有机溶剂中，在氮气保护下反应制得式I所示化合物。更优选的，催化剂和配体在氮气保护下在有机溶剂中搅拌后，再加入式II、III所示化合物，反应制得式I化合物。根据本专利技术的实施例，优选的，所述催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物，任选地，所述催化剂和式II所示化合物的摩尔比为1：20。所述配体为式L7化合物：任选地，所述配体和式II所示化合物的摩尔比为1：10。式III所示化合物与式II所示化合物的摩尔比为2：1；有机溶剂选自二氯甲烷，式II、III所示化合物加入后反应温度为0；反应时间为8-12小时，优选10小时。根据本专利技术的实施例，更优选的，催化剂和配体在氮气保护下在有机溶剂中搅拌的温度为室温，时间为半小时。根据本专利技术的实施例，更进一步包括：硅胶柱层析提纯，分离所述式I所示化合物，其中，所述柱层析采用石油醚与乙酸乙酯的混合物作为分离相，并且石油醚与乙酸乙酯的体积比为30:1～20：1。由此，根据本专利技术的实施例，本专利技术提出了一条合成路线，可以用于制备式I所示的具有光学活性的喹啉酮类衍生物：其中Ts为对甲苯磺酰基，dba为二亚苄基丙酮，CH2Cl2为二氯甲烷，yield：产率，dr：非对映选择性比例，er：对映体比例，Ligand:配体。上述反应中，在室温下，金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物与配体L7溶于氯仿中，在氮气保护下搅拌30分钟。随后加入4-乙烯基苯并噁嗪酮II，再将烯酮III加入到反应体系中，将反应混合物置于0℃反应10h，以V石油醚/V乙酸乙酯＝30:1-20:1柱层析直接得到式I目标产物，产物dr和er值用手性HPLC仪测定；HPLC分析用手性OD-H,AD-H,AZ-H,IC-H,IE-H,OX-H,OJ-H,IF-H柱；消旋体是用金属催化剂四三苯基膦钯和配体1,3-双(二苯基膦)丙烷催化该反应获得。专利技术的详细说明除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求中的术语具有下述含义。“烷基”指饱和的脂族烃基团。包括1至6个碳原子的直链或支链基团。例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。“烷氧基”表示-O-(未取代的烷基)和-O(未取代的环烷基)。代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。具体实施方式下面通过实例来具体说明本专利技术的Ⅰ式中化合物的制备方法。这些实例仅对本专利技术进行说明，而不对本专利技术进行限制。实施例1化合物I-1的制备在室温下，金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物(10.4mg,0.01mmol)与配体L7(15.2mg,0.022mmol)溶于二氯甲烷中，在氮气保护下搅拌30分钟。随后加入4-乙烯基苯并噁嗪酮II-1(66mg,0.2mmol)，再将烯酮III-1(53mg,0.4mmol)加入到反应体系中，将反应混合物置于0℃反应10h，以V石油醚/V乙酸乙酯＝30:1-20:1柱层析直接得到式I-1目标产物77.5mg，产率93％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.99(d,J＝8.3Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.16–7.00(m,6H),6.96(m,2H),5.69(m,1H),5.30–5.04(m,2H),3.79(d,J＝8.1Hz,1H),2.48(s,3H),1.39(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)173.6,145.0,141.0,136.5,134.2,134.1,131.5,129.3,129.1,128.4,128.0,127.1,126.8,126.1,125.3,123.2,119.4,53.4,52.4,24.7,21.7。高分辨：计算值：[M+H]+:418.1480，实测值：418.1471.光学纯度分析：产物的对映体比例98:2，非对映异构体比例94:6，手性OD-H柱(异丙醇:正己烷为10:90，v:v)，1.0mL/min，254nm，25℃，保留时间为t1＝9.60分钟，t2＝19.22分钟。实施例2化合物I-2的制备在室温下，金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物(10.4mg,0.01mmol)与配体L7(15.2mg,0.022mmol)溶于二氯甲烷中，在氮气保护下搅拌30分钟。随后加入4-乙烯基-6-甲氧基苯并噁嗪酮II-2(72mg,0.2mmol)，再将烯酮III-1(53mg,0.4mmo本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式I所述的具有光学活性的喹啉酮类衍生物的方法，其特征在于：使式II所示化合物与式III所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，其中：

【技术特征摘要】
1.一种制备式I所述的具有光学活性的喹啉酮类衍生物的方法，其特征在于：使式II所示化合物与式III所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，其中：R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟、氯、溴或三氟甲基；R2为苯基、甲基、乙基、正丁基；R3为苯基、2-萘基，其中苯基可选地被一个甲基、甲氧基、氟、氯或溴取代。2.根据权利要求1所述的制备具有光学活性的喹啉酮类衍生物的方法，其中：R1为氢、6-甲基、6-甲氧基、6-溴、6-氯、7-氯、7-三氟甲基、8-氟；R2为苯基、甲基、乙基、正丁基；R3为苯基、4-甲基苯基、3-氯苯基、4-甲氧基苯基、2-萘基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基。3.根据权利要求1所述的制备具有光学活性的喹啉酮类衍生物的方法，其中，所述化合物为：4.根据权利要求1所述的制备方法，其中：所述接触将式II、III所示化合物与催化剂和配体溶于有机溶剂中，在氮气保护下反应制得式I所示化合物。5...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆良秋，肖文精，李苗苗，魏怡，
申请(专利权)人：华中师范大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42