本申请描述了式(I)的RORγ调节剂或其药用盐，其中所有取代基如本申请所定义。本发明专利技术包括式I的化合物的立体异构形式，包括其立体异构体纯形式、非外消旋形式和外消旋形式及互变异构体。本申请还提供包含所述化合物的药物组合物。所述化合物和组合物可用于在细胞中调节RORγ活性的方法和对患有疾病或病症的受试者进行治疗的方法，在所述疾病或病症中，所述受试者将在治疗上受益于对RORγ活性的调节，所述疾病或病症为例如自身免疫性和/或炎性病症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】ROR 丫调节剂 对相关申请的交叉引用 本申请要求2013年9月20日提交的美国临时申请61/880,391的益处，将其公开的 全部内容通过引用的方式并入本申请。 专利技术背景 本专利技术设及类维生素 A相关孤儿受体R0R 丫的调节剂及使用所述调节剂的方法。本 申请所述的化合物可具体地用于在人类和动物中诊断、预防或治疗多种疾病和病症。示例 性病症包括银屑病、关节炎、哮喘、炎性肠病和多发性硬化。 类维生素 A相关孤儿受体RORa、R〇R0和R0R 丫在包括器官发育、免疫、代谢和生理节 律在内的许多生物学过程中发挥重要作用。参见例如Dussault等人，Mech.Dev. (1998) vol. 70，147-153;ArKlre等人，EMB0 J. (1998)vol. 17，3867-3877; Sun等人，Science(2000) vol.288,2369-2373;和Jetten,Nucl.Recept. Si即al.(2009)vol.7,1-32。 ROR 丫表达在包括胸腺、肾脏、肝脏和肌肉在内的几种组织中。已经鉴定了ROR 丫的 两种亚型：R0R 丫 1和R0R 丫 2(也分别已知为R0R 丫和R0R 丫 t)。参见例如Hirose等人， Biochem.Biophys.Res.Commun. (1994)vol .205,1976-1983;Oritz等人，Mol .Endocrinol. α995)vol.9，1679-1691;和He等人，Immunity(1998)vol.9,797-806。R0R丫t的表达限于W 下淋己细胞类型，所述淋己细胞类型包括CD4+CD8 +胸腺细胞、产生IL-17的T辅助细胞 (化17)、淋己组织诱导细胞化Ti)和丫 δ细胞。R0R 丫 t是淋己结和淋己集结的发育及化17、丫 δ和LTi细胞的正常分化所必需的。参见例如Sun等人，Science(2000)vol.288,2369-2373; Ivanov 等人，Cell (2006)vol. 126,1121-1133 ;Eberl 等人，化 t. Immunol. (2004)vol. 5,64- 73; Ivanov等人，Semin. Immunol. (2007)vol. 19,409-417;及Qia和Tato,化t.Rev. Immunol. (2010)vol.10,479-489。 化17细胞和其它ROR 丫 +淋己细胞所产生的促炎细胞因子诸如IL-17A(也称作IL- 17)、IL-17F和IL-22激活且介导对细胞外病原体的免疫应答。参见例如Ivanov等人， Semin.Immunol.(2007)vol.19:409-417;及Marks和Craft,Semin.Immunol.(2009)vol.21, 164-171 dROR 丫直接调节IL-17转录，且在小鼠中对ROR 丫的破坏使IL-17产生减少。参见例 如 Ivanov 等人，Cell(2006)vol. 126,1121-1133。[000引异常调节的IL-17产生已经牵设在包括多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、炎 性肠病（I抓)和哮喘在内的几种人类自身免疫和炎性疾病中。参见例如Lock等人，化t.Med. (2002)vol. 8，500-508;Tzados等人，Am. J.Pathol. (2008)vol. 172，146-155 ;Κο化ke等人， J. Cl in. Invest. (1999) vol. 103,1:345-1352 ;Kirldiam 等人，Adhritis Rheum. (2006) vol .54,1122-1131;Lowes等人，J. Invest.Dermatol. (2008)vol. 128,1207-1211 ;Leonardi 等人，N.Engl.J.Med. (2012)vol. 366,1190-1199;化 jino 等人，Gut(2003)vol. 52,65-70; Seiderer等人，Inflamm.Bowel Dis. (2008)vol.l4,437-445;Wong等人， Cl in. Exp. Immunol. (2001) vol. 125,177-183 ;和 Agache 等人，Respir. Med. (2010)104: 1131-1137。在运些疾病的鼠类模型中，通过中和IL-17或IL-17受体的抗体或对IL-17或IL- 17 受体进行遗传破坏来抑制IL-17 功能 ，运改善了疾病过程或临床症状。参见例如化等人， Ann.N.Υ.Acad.Sci.(2011)vol.1217,60-76。 在小鼠中对ROR 丫的破坏也在自身免疫疾病和炎症的动物模型中减轻了疾病进程 或严重度，所述自身免疫疾病和炎症包括实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)、由咪哇莫特诱 导的银屑病、结肠炎和变应性气道疾病。参见例如Ivanov等人，Cell (2006)vol. 126,1121- 1133 ;化ng等人，Immunity (2008) VO 1.28,29-39 ;化ntelyushin等人，J. Clin . Invest. (2012)￥〇1.122,2252-2256;1^699463等人，6日3化〇6]1161'〇1〇邑7(2009)￥〇1.136,257-267;和 Till巧等人 J. Immunol. (2007)vol. 178,3208-3218。 出于所有目的将该背景部分中的每篇参考文献的全部内容通过引用的方式并入 本申请。 存在治疗各种炎性疾病和自身免疫疾病的治疗剂，但是在运些治疗领域中仍然存 在显著的尚未满足的医药需求。鉴于IL-17在人类疾病中的作用及IL-17和R0R 丫被确认为 在鼠类疾病模型中的祀标，据信能够调节RORyt活性的化合物可在治疗多种免疫和炎性病 症中提供治疗益处。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术包括式(I)化合物或其药用盐： 其中所有取代基如本申请所定义。本专利技术式I化合物的立体异构形式，包括其立体 异构体纯形式、非外消旋(scalemic)形式和外消旋形式及互变异构体。 在另一个方面，本专利技术包括药物组合物，其包含本申请所述的式（I)化合物、立体 异构形式或药用盐及药用载体、赋形剂或稀释剂。 在另一个方面，本专利技术包括在细胞中括抗R0R丫的方法，所述方法包括使所述细胞 与有效量的本申请所述的式（I)化合物、立体异构形式或药用盐接触。该方面可在体外或在 体内进行。 在另一个方面，本专利技术包括对患有由R0R 丫介导的疾病或病症进行治疗的方法，所 述方法包括向受试者给予治疗有效量的本申请所述的式(I)化合物、立体异构形式、药用盐 或药物组合物。 在另一个方面，本专利技术包括在受试者中对选自W下的疾病或病症进行治疗的方 法:炎性疾病或病症、自身免疫疾病或病症、变应性疾病或病症、代谢性疾病或病症和/或癌 症，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的本申请所述的式（I)化合物或立体异构 形式、药用盐或药物组合物。【具体实施方式】 在一个方面，本专利技术包括式(I)化合物和/或其药用盐和/或其立体异构体和/或其本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有以下结构式的化合物和/或其药用盐和/或其立体异构体和/或其互变异构体：其中：X为O、S、n为0或1，条件是当X不为S时，n为1；A为R为H、卤素、任选取代的卤代‑C1‑C6‑烷基、OH、任选取代的C1‑C4烷氧基、任选取代的卤代‑C1‑C4‑烷氧基、CN或任选取代的C1‑C4烷基；R1为H、OH(其中X为)、任选取代的C1‑C4烷基、任选取代的卤代‑C1‑C4‑烷基或任选取代的C1‑C4烷氧基‑C1‑C4烷基；R2为其中q为0、1、2或3，且t为1、2或3；R3为任选取代的芳基、任选取代的5至8元杂芳基、任选取代的C1‑C4‑烷基‑C6‑C10‑芳基或任选取代的C1‑C4烷基5至8元杂芳基；R4和R5独立为H、任选取代的C1‑C4烷基、任选取代的C3‑C8环烷基、任选取代的芳基磺酰基、任选取代的二氘代‑C1‑C4‑烷基、任选取代的C2‑C6炔基、任选取代的5至7元单环杂环基、任选取代的7至10元二环杂环基、任选取代的5至7元单环杂芳基、任选取代的8至10元二环杂芳基、任选取代的C2‑C6烯基或任选取代的C5‑C8环烯基，条件是R4和R5中的至少一个不为H，且R4和R5中仅一个可为羟基，R4和R5各自任选取代有1至3个基团，或R4和R5可与它们所连接的氮一起形成(1)任选取代有1或2个卤素、任选取代的1或2个C1‑C4烷基的任选取代的5至7元单环杂环、任选取代的C6‑C10芳基、任选取代的5至7元单环杂芳基(任选取代有C1‑C4烷基)、任选取代的C6‑C10‑芳基‑C1‑C4‑烷基、任选取代的卤代‑C6‑C10‑芳基或任选取代的C3‑C8‑环烷基‑C1‑C4‑烷基，或(2)任选取代有芳基‑C1‑C4‑烷基的任选取代的7至10元二环杂环，或(3)任选取代有C1‑C4烷基的任选取代的5至7元单环杂芳基；R6选自羟基、任选取代的C1‑C4烷基或任选取代的卤代‑C1‑C4‑烷基，条件是R4、R5和R6中仅一个可为羟基；R7和R8独立选自H、任选取代的C1‑C4烷基、任选取代的C3‑C8环烷基或氰基；R9和R9a独立选自H、卤素、任选取代的C1‑C4烷基、任选取代的C3‑C8环烷基或氰基；R10和R11独立选自H、C1‑C4烷基或C3‑C8环烷基，或R10和R11可一起形成环；R12和R13独立选自H、任选取代的C1‑C4烷基或任选取代的C3‑C8环烷基；R14、R14a和R14b独立选自H或任选取代的C1‑C4烷基；且R15和R15a独立选自任选取代的C1‑C4烷基、任选取代的C1‑C4烷氧基、任选取代的5至8元杂环基、任选取代的氨基、任选取代的C3‑C8环烷基、任选取代的C2‑C6炔基、任选取代的5至8元杂芳基、任选取代的C6‑C10芳基或任选取代的C6‑C10芳基氧基，或R14和R15与它们所连接的N原子和/或C原子一起组合形成可任选取代的环；条件是R14和R15不能都为H、烷基或卤代烷基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·G·M·达尔，段敬武，龚华，江斌，陆忠辉，D·S·温斯坦，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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