用于包载抗肿瘤药物的pH敏感靶向磷脂聚组氨酸纳米粒制造技术

本发明专利技术涉及一种用于包载抗癌药物的pH敏感靶向磷脂聚组氨酸纳米粒。其原料的质量百分组成：聚组氨酸50～80％；磷脂(包含磷脂‑PEG)20％～50％；其中,磷脂‑PEG占磷脂总质量的1％～100％。由聚组氨酸构成疏水内核，表面修饰有聚乙二醇和肿瘤靶向肽。PEG化的磷脂表面具有生物相容好、稳定性高、体内长循环的特点；组氨酸内核可以在中性条件下包载疏水性抗癌药物，在肿瘤微环境中质子化，介导载体发生电位由负电变为接近中性，促进载体摄取入胞，入胞后在溶酶体中介导溶酶体逃逸，快速释放药物，有效杀伤肿瘤细胞，从而解决PEG化的纳米载体入胞效率低，入胞后不能有效在胞内释药问题。该载体表面可修饰肿瘤特异性的抗体或配体，进一步提高肿瘤靶向性，增强治疗效果。

PH sensitive phospholipid polyhistidine nanoparticles loaded with antitumor drugs

【技术实现步骤摘要】
用于包载抗肿瘤药物的pH敏感靶向磷脂聚组氨酸纳米粒
本专利技术涉及一种用于包载抗癌药物的pH敏感靶向磷脂聚组氨酸纳米粒，旨在增加抗癌疗效和降低毒副作用，用于肿瘤的治疗。
技术介绍
恶性肿瘤是导致人类死亡的主要原因之一。化疗是目前人类治疗恶性肿瘤常用的方法。然而，大部分的化疗药物没有选择性，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对正常的细胞产生杀伤作用，导致严重的毒副作用，如阿霉素的心脏毒性作用等。近年来，纳米制剂(脂质体、胶束、纳米粒等)在肿瘤治疗方面得到了广泛的应用。研究表明，粒径在200nm以下的纳米粒子，能通过实体瘤的高通透性和滞留效应(Enhancedpermeabilityandretentioneffect，EPR)将药物靶向递送到肿瘤部位，降低全身毒副作用，提高治疗指数。此外，PEG化的纳米制剂在血液循环时还可以有效地避开网状内皮系统(Reticuloendothelialsystem，RES)的捕获，延长在体内循环的时间，从而提高生物利用度。例如，采用磷脂材料构建的脂质体(Liposomes)是目前临床应用最为广泛的纳米制剂，具有体内稳定性好、生物相容性好、载药量高、肿瘤靶向性等本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于包载抗癌药物的pH敏感靶向磷脂聚组氨酸纳米粒，其特征在于其原料的质量百分组成：聚组氨酸 50～80％磷脂(包含磷脂‑PEG) 20％～50％其中,磷脂‑PEG占磷脂总质量的1％～100％。

【技术特征摘要】
1.一种用于包载抗癌药物的pH敏感靶向磷脂聚组氨酸纳米粒，其特征在于其原料的质量百分组成：聚组氨酸50～80％磷脂(包含磷脂-PEG)20％～50％其中,磷脂-PEG占磷脂总质量的1％～100％。2.按照权利要求1所述的用于包载抗癌药物的pH敏感靶向磷脂聚组氨酸纳米粒，其特征在于所述的聚组氨酸占原料总质量的30％；磷脂-PEG占磷脂总质量的75％；所述的pH敏感靶向磷脂聚组氨酸纳米粒的粒径为50-200nm。3.按照权利要求1所述的用于包载抗癌药物的pH敏感靶向磷脂聚组氨酸纳米粒，其特征在于所述的磷脂选自：蛋黄卵磷脂(EPC)、大豆磷脂(SPC)、二月桂酰卵磷脂(DLPC)、二肉豆蔻酰卵磷脂(DMPC)、二棕榈酰卵磷脂(DPPC)、二硬脂酰卵磷脂(DPPC)、二硬脂酰卵磷脂(DSPC)、1-肉豆蔻酰-2-棕榈酰卵磷脂(MPPC)、1-棕榈酰-2-肉豆蔻酰卵磷脂(PMPC)、1-棕榈酰-2-硬脂酰卵磷脂(PSPC)、1-硬脂酰-2-棕榈酰卵磷脂(SPPC)、氢化豆磷脂(HSPC)、二油酰基卵磷脂(DOPC)、二月桂酰磷脂酰甘油(DLPG)、二棕榈脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二肉豆蔻酰磷脂酸(DMPA)、二棕榈酰磷脂酸(DPPA)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸(DMPS)、二棕榈酰磷脂酰二丝氨酸(DPPS)、脑磷脂酰丝氨酸(PS)、脑神经鞘磷脂(BSP)、二棕榈酰神经鞘磷脂(DPSP)、二硬脂酰神经鞘磷脂(DSSP)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)之一种或多种；优选蛋黄卵磷脂(EPC)。4.权利要求1所述的用于包载抗癌药物的pH敏感靶向磷脂聚组氨酸纳米粒的制备方法，其特征在于包括以下具体步骤：1)采用一步沉淀法制备LPNs，按计量精密称取聚组氨酸溶解于无水二甲基亚砜溶液中，搅拌2h，作为有机相；称量磷脂和磷脂-PEG，置于4％乙醇的2mM硼砂溶液中，在65℃水浴中搅拌，作为水相。随后将有机相在高速搅拌下(800-1200rpm，优选1000rpm)滴入水相，撤去水浴并缓慢降至室温持续搅拌2h；最后装入透析袋(3500kDa)置于2mM硼砂透析液中，室温下1h、2h、4h、8h、12h更换透析外液。透析袋内所得溶液即为所制备的LPNs溶液；或2)采用乳化挥发法制备LPNs，按计量精密称取聚组氨酸和磷脂和磷脂-PEG，溶解于三氯甲烷中，搅拌混合2h。接着将氯仿溶液滴加到快速搅拌着的2mM硼砂溶液中，得到白色乳液。随后将乳液在通风橱中搅拌挥发2h，得到透明溶液。最后将溶液装入透析袋(3500kDa)置于2mM硼砂透析液中，室温下1h、2h、4h、8h、12h更换透析外液，透析袋内所得溶液即为所制备的LPNs溶液；或3)采用透析法制备LPNs，按计量精密称取聚组氨酸和磷脂和磷脂-PEG溶解于无水二甲基亚砜中，搅拌混合2h。将得到无水二甲基亚砜溶液装入透析袋(3500kDa)置于2mM硼砂透析液中室温下1h、2h、4h、8h、12h和24h更换透析外液。最后透析袋内即为所制备的LPNs溶液。5.按照权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的聚组氨酸的分子量为500～10000,优选3000；所述的聚乙二醇的分子量为500～20000,优选2000。6.权利要求1-3任一所述的用于包载抗癌药物的pH敏感靶向磷脂聚组氨酸纳米粒，其特征在于表面修饰有肿瘤特异性抗体或配体，所述的表面修饰肿瘤特异性的配体或抗体的比例为磷脂-PEG总质量的1-100％；肿瘤特异性抗体或配体选自：NGR(CNGRCVSGCAGRC)、RGD(CDCRGDCFC)、iRGD(CRGDKGPDC)、iNGR(CRNGRGPDC)、FA(叶酸)、转铁蛋白、HAIYPRH、YSAYPDSVPMMS(YSA)、ATWLPPR、F3(KDEPQRRSARLSAKPAPPKPEPKPKKAPAKK)、Esbp(DITWDQLWDLMK)、IELLQAR、F56(WHSDMEWWYLLG)、K237(HTMYYHHYQHHL)、A7R(ATWLPPR)、CSCKNTDSRCKARQLELNERTCRC、CREKA、TCP-1(CTPSPFSHC)、TAASGVRSMH,LTLRWVGLMS、KAA(CKAAKNK)、RSR(CRSRKG)、RGR(CRGRRST)、Ly...

【专利技术属性】
技术研发人员：高薇，叶桂花，
申请(专利权)人：天津医科大学，
类型：发明
国别省市：天津,12