一种预靶向给药体系及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种预靶向给药体系及其制备方法和应用，所述预靶向给药体系，包括预靶向纳米颗粒Biotin‑MSNs‑DBCO及含叠氮基钌配合物N3‑S‑S‑NHC‑Ru，其中，所述Biotin‑MSNs‑DBCO中的DBCO表示二苯基环辛炔，Biotin表示生物素，MSNs表示纳米颗粒，Biotin和DBCO通过PEG与MSNs连接；本发明专利技术的预靶向纳米颗粒Biotin‑MSNs‑DBCO，在生物素的靶向作用及EPR效应下，在肿瘤内富集，然后在SPAAC反应的作用下，能够更加特异性的捕获钌配合物N3‑S‑S‑NHC‑Ru，使其在肿瘤部位富集，增强了对线粒体的损伤，提高了其抗肿瘤效果。

A pre targeted drug delivery system and its preparation methods and Applications

The invention relates to a pre targeted drug delivery system and preparation method and application thereof, wherein the pre targeted drug delivery system, including pre targeted nanoparticles of Biotin MSNs and DBCO containing azido ruthenium complexes N3 S S NHC Ru, among them, the Biotin MSNs DBCO DBCO said two phenyl cyclooctynes, Biotin biotin, MSNs nanoparticles, Biotin and DBCO by PEG and MSNs respectively; the invention of the pre targeted nanoparticles Biotin MSNs DBCO in biotin targeting and EPR effect, in tumor enrichment, and then in the SPAAC the reaction were used, can be even more specific capture of ruthenium complexes N3 S S NHC Ru, the tumor accumulation, enhances mitochondrial damage, improve the anti-tumor effect.

【技术实现步骤摘要】
一种预靶向给药体系及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种给药体系及其制备方法和应用，具体涉及一种预靶向给药体系及其制备方法和应用，属于生物制药

技术介绍
癌症是威胁人类健康的主要疾病之一，中国每年约有两百万人死于癌症。化疗是治疗癌症的主要方法之一，但目前临床上多数化疗药物都缺少靶向性，存在较强的毒副作用，对患者的身体造成了严重的影响；此外还有一些生物治疗方法，如抗体、疫苗和小RNA等，但这些治疗方法均存在一定的缺陷。探寻新型高效的抗癌药物，尤其是金属类抗癌药物，是当前提高癌症疗效的重要方法之一。钌配合物由于具有相对低的毒性，在生物体内易于吸收，而且易于聚集在肿瘤组织中，作为抗肿瘤药物受到越来越多的关注。氮杂环卡宾-钌(RuNHC)类配合物一方面配体和金属离子之间存在较稳定的σ键；另一方面，易于修饰，可以很好的调控其理化性质，因此该类配合物在金属抗癌药物方面受到了广泛关注。前期工作中，我们设计合成了一系列RuNHC类配合物。研究发现，这类配合物对多种肿瘤细胞都表现出较高的抑制活性，但由于其缺少靶向性，限制了对其体内活性的研究。靶向输药系统的构建，例如纳米载药体系，为提高药物靶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预靶向给药体系，包括预靶向纳米颗粒Biotin‑MSNs‑DBCO及含叠氮基钌配合物N3‑S‑S‑NHC‑Ru，其中，所述Biotin‑MSNs‑DBCO中的DBCO表示二苯基环辛炔，Biotin表示生物素，MSNs表示纳米颗粒，Biotin和DBCO通过PEG与MSNs连接；所述N3‑S‑S‑NHC‑Ru的结构式如下述(Ⅰ)式所示：

【技术特征摘要】
1.一种预靶向给药体系，包括预靶向纳米颗粒Biotin-MSNs-DBCO及含叠氮基钌配合物N3-S-S-NHC-Ru，其中，所述Biotin-MSNs-DBCO中的DBCO表示二苯基环辛炔，Biotin表示生物素，MSNs表示纳米颗粒，Biotin和DBCO通过PEG与MSNs连接；所述N3-S-S-NHC-Ru的结构式如下述(Ⅰ)式所示：其中：R为亚甲基-4-叔丁基苯。2.根据权利要求1所述的预靶向给药体系，所述含叠氮基钌配合物N3-S-S-NHC-Ru在癌症细胞中通过谷胱甘肽剪切；或所述含叠氮基钌配合物N3-S-S-NHC-Ru对癌症细胞的IC50值为6.125～100μM；所述IC50值优选为25.38-28.92μM；优选地，所述癌症为宫颈癌、肺癌或结肠癌。3.一种用于制备权利要求1或2所述的预靶向给药系统中的含叠氮基钌配合物N3-S-S-NHC-Ru，所述N3-S-S-NHC-Ru的结构式如下述(Ⅰ)式所示：其中：R为亚甲基-4-叔丁基苯。4.根据权利要求3所述的含叠氮基钌配合物N3-S-S-NHC-Ru的制备方法，包括以下步骤：1)NHC配体的合成：将适量的4-羟甲基咪唑、K2CO3和对叔丁基苄氯在乙腈中加热回流，将反应液旋干，层析柱分离得到中间体；再将所述中间体与对叔丁基卞氯在乙腈中加热回流，层析柱分离得到NHC配体，所述反应过程如下述所示：其中：R为亚甲基-4-叔丁基苯；2)化合物2的合成：将适量的羰基二咪唑(CDI)和2-叠氮乙醇溶于二氯甲烷中反应，然后将其慢慢滴加至适量的2-羟乙基二硫化物的二氯甲烷溶液中反应，反应结束后，将溶剂旋干，层析柱分离,得化合物2为油状液体，所述反应过程如下述所示：3)N3-S-S-NHC配体(化合物3)的合成：将适量的羰基二咪唑和步骤2)中制备的化合物2溶于适量的二氯甲烷中反应；然后将其慢慢滴加至适量的步骤1)中制备的NHC配体的二氯甲烷溶液中反应；反应结束后，将溶剂旋干，层析柱分离,得化合物3为油状液体，所述反应过程如下述所示：其中：R为亚甲基-4-叔丁基苯；优选地，将羰基二咪唑和步骤2)中制备的化合物2溶于二氯甲烷中，于室温反应30min；然后将其慢慢滴加至步骤1)中制备的NHC配体的二氯甲烷溶液中反应12h；反应结束后，将溶剂旋干，层析柱分离,得化合物3为油状液体；更为优选地，在步骤3)的整个反应中，羰基二咪唑、化合物2和NHC配体加入的物质的量相同；进一步优选地，将溶剂旋干后通过体积比为10:1的二氯甲烷/甲醇进行层析柱分离；4)含叠氮基钌配合物N3-S-S-NHC-Ru的合成：将适量的步骤3)制备的N3-S-S-NHC配体和Ag2O在二氯甲烷中避光搅拌,然后加入适量的二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II),继续避光搅拌；反应结束后，过滤，除掉副产物AgCl，向滤液中加入正己烷，得粗产物；再将所述粗产物通过重结晶，得橙色固体为含叠氮基钌配合物N3-S-S-NHC-Ru，所述反应过程如下述所示：其中：R为亚甲基-4-叔丁基苯；优选地，将NHC配体或N3-S-S-NHC配体和Ag2O在二氯甲烷中避光搅拌4h,然后加入二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II),继续避光搅拌4h；更优选地，将所述粗产物通过体积比为1:4的二氯甲烷/正己烷进行重结晶；优选地，所述方法还包括配合物NHC-Ru的合成，通过包括以下步骤的方法合成：将适量的步骤1)制备的NHC配体和Ag2O在二氯甲烷中避光搅拌,然后加入适量的二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II),继续避光搅拌；反应结束后，过滤，除掉副产物AgCl，向滤液中加入正己烷，得粗产物；再将所述粗产物通过重结晶，得橙色固体为配合物NHC-Ru，所述反应过程如下述所示：5.根据权利要求4所述的含叠氮基钌配合物N3-S-S-NHC-Ru的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，将4-羟甲基咪唑、K2CO3和对叔丁基苄氯以1:3:1的摩尔比在乙腈中加热回流8h；优选地，再将所述中间体与对叔丁基苄氯在乙腈中加热回流，所述对叔丁基苄氯的加入...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕高超，林建国，邱玲，李珂，刘清竹，
申请(专利权)人：江苏省原子医学研究所，
类型：发明
国别省市：江苏,32