一种非布司他化合物及制备方法技术

本发明专利技术提供了一种非布司他化合物及制备方法,其特征在于，该化合物晶型W的X射线粉末衍射在反射角为2θ时，在5.8士0.3°,7.9士0.3°,11.6士0.3°,12.7士0.3°,20.5士0.3°,25.9士0.3°处具有特征峰。该化合物以非布司他A晶原料药为原料，乙酸乙酯为溶剂，通过搅拌、加热溶解，缓慢自然降温到一定温度、析晶，抽滤、真空干燥得到所述的非布司他W晶型晶体。本发明专利技术的晶型W的重结晶方法是采用毒性很小的乙酸乙酯溶剂作为重结晶溶剂，安全性高，而且操作简便。本发明专利技术提供的新晶型W在高湿度环境下吸湿性较低，且稳定性好，不易变质，适于制成稳定的药物制剂;且水溶性较好，使得制得的药物制剂能易于被患者吸收。

A non - Branch compound and preparation method

The invention provides a non binding element and its preparation method, which is characterized by the X ray powder diffraction of the crystal W of the compound crystal at the reflection angle of 2 theta, at 5.8 person 0.3 degrees, 7.9 7.9 0.3 degrees, 11.6 persons 0.3 degrees, 12.7 12.7 0.3 degrees, 20.5 0.3 degrees, and the characteristic point at the 0.3 degree. The compound with febuxostat crystal A raw materials as raw material, ethyl acetate as solvent, through mixing, heating and dissolving, slow natural cooling to a certain temperature, crystallization, filtration, our non cloth vacuum drying to get the he W crystal. The recrystallization method of the crystalline W of the present invention is to use the ethyl acetate solvent with very small toxicity as a recrystallization solvent, with high safety and easy operation. The new crystal W provided by the invention has low hygroscopicity and good stability under high humidity environment, and is not easy to deteriorate. It is suitable for making stable pharmaceutical preparations, and has good water solubility, so that the prepared pharmaceutical preparations can be easily absorbed by patients.

【技术实现步骤摘要】
一种非布司他化合物及制备方法
本专利技术属于化药合成领域，具体涉及一种非布司他化合物及制备方法。
技术介绍
非布司他(Febuxostat)是2-[3-氰基-4-（2-甲基丙氧基）苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸的通用名称；相应的英文名为:2-[3-Cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylicacid,分子式为：C16H16N2O3S，相对分子量为：316.38，化学文摘号为：144060-53-7；其结构式为：非布司他是一种新型的非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶（xanthineoxidaseXO）抑制剂，是一种治疗痛风的新药，其有效性和特异性均强于目前治疗痛风的标准药物别嘌醇，被《美国高尿酸血症痛风诊疗指南》推荐为一线用药，是40年来首个治疗高尿酸血症的新药，而且疗效快，能很好地预防痛风突发，并可长期用药，具有良好的开发前景目前，许多文献已经报道了非布司他的合成方法，文中提到了用乙醇重结晶得到最终产品，但是没有讲述晶型的问题。而事实上，非布索坦有多种晶型，由于此化合物没有专利保护，因此，国内许多公司以期制备多晶型来申报新药。近年来，多种制备工艺简单、安全稳定的晶型专利已见报道。中国专利CN101671314A公布了一种非布司他的α晶型，该晶型通过单一溶剂乙二醇单甲醚重结晶得到；中国专利CN101824005A公布了一种非布司他的Q晶型的制备方法，该方法以二甲基亚砜水溶液作为重结晶溶剂，该法所用溶剂沸点较高，后期难以去除，容易造成溶剂残留；中国专利CN101824006A公布了一种非布司他的P晶型的制备方法，该方法以丙酮作为重结晶溶剂重结晶得到；中国专利CN1275126A公布了日本帝人公司专利技术的涉及本化合物的A、B、C、D、BH和无定型及其制备方法。其中，晶型A是相对稳定的晶型，晶型D为甲醇化物，晶型BH为水合物。此外，MitsutakaKitamura等详细报道了这几种晶型间的相互转化关系，对工业生产具有一定的指导意义。目前，许多文献已经报道了非布司他的合成方法，文中提到了用乙醇重结晶得到最终产品，但是没有讲述晶型的问题。而事实上，非布司他有多种晶型，中国专利CN1275126A公布了日本帝人公司专利技术的涉及本化合物的A、B、C、D、BH和无定型及其制备方法。其中，晶型A是相对稳定的晶型，晶型D为甲醇化物，晶型BH为水合物。目前上市的晶型主要是非布司他A晶型，但是其制备受多种因素影响，如温度、溶剂组成、搅拌形式及反溶剂滴加速率等。
技术实现思路
本专利技术以乙酸乙醋为结晶溶剂，通过冷却结晶法制备了一种新型的非布司他晶型-W晶型，其X-射线粉末衍射的主要特征峰为5.8士0.3°,7.9士0.3°,11.6士0.3°,12.7士0.3°,20.5士0.3°,25.9士0.3°处具有特征峰，本专利技术的晶型W的重结晶方法是采用毒性很小的乙酸乙酯溶剂作为重结晶溶剂，安全性高，而且操作简便。本专利技术提供的新晶型W在高湿度环境下吸湿性较低，且稳定性好，不易变质，适于制成稳定的药物制剂;且水溶性较好，使得制得的药物制剂能易于被患者吸收。本专利技术一种非布司他化合物及制备方法，具体技术方案为：一种非布司他化合物及制备方法,其特征在于，该化合物晶型W的X射线粉末衍射在反射角为2θ时，在5.8士0.3°,7.9士0.3°,11.6士0.3°,12.7士0.3°,20.5士0.3°,25.9士0.3°处具有特征峰，所述的2θ值的测定使用CuKα光源。本专利技术所述一种非布司他化合物及制备方法,该化合物以非布司他A晶原料药为原料，乙酸乙酯为溶剂，通过搅拌、加热溶解，缓慢自然降温到一定温度、析晶，抽滤、真空干燥得到所述的非布司他W晶型晶体。其中非布司他A晶原料药与乙酸乙酯的重量体积比优选1:40~1:5g/ml，进一步优选1:20g/m。搅拌析晶速度优选100rpm~300rpm，优选150rpm~180rpm。降温速率：优选0.3k/min~0.8k/min，优选0.2k/min~0.5k/min。减压抽出溶剂的温度优选30~80℃，优选40℃。（一）本专利技术采用冷却结晶法制备非布司他W晶型，并用X-射线粉末衍射仪、傅里叶变换红外光谱仪、对所得的非布司他W晶进行分析表征。（二）原料路线确定的原则和依据。用分析天平准确称量一定的非布司他A晶原料药于烧瓶中，用量筒量取乙酸乙酯加入烧瓶中；设定Huber升降温程序，利用温控探头控制烧瓶内反应液温度，调节搅拌器搅拌转速，待非布司他完全溶解后，使溶液在78℃下回流约半小时，然后以一定的降温速率开始降温；降温到设定的结晶温度时，有大量的晶体析出，在此温度下恒温养晶一段时间，后结束实验；取出晶浆，用真空泵抽滤，固体在真空干燥箱中60℃干燥8小时，然后称量；干燥后的产品用马尔文激光粒度仪ZetasizerNanoZS90测试其粒度布。（三）工艺技术方案的比较和选择理由本专利技术的晶型W的重结晶方法是采用毒性很小的乙酸乙酯溶剂作为重结晶溶剂，安全性高，而且操作简便。本专利技术提供的新晶型W在高湿度环境下吸湿性较低，且稳定性好，不易变质，适于制成稳定的药物制剂;且水溶性较好，使得制得的药物制剂能易于被患者吸收。说明书附图：图1非布司他W晶型图；图2非布司他W晶型红外谱图。具体实施方式下面实施例只为进一步说明本专利技术，不以任何形式限制本专利技术。实施例1将2g非布司他加入到100m1圆底烧瓶中，加入40m1乙酸乙酯溶剂，搅拌，加热回流，直至完全溶解，然后缓慢降温至40℃，搅拌析晶，得到1.2g非布司他晶体。对所得晶体进行X-ray粉末衍射试验，所得谱图如图1所示。实施例2将2g非布司他加入到50m1圆底烧瓶中，加入10ml乙酸乙酯溶剂，搅拌，加热回流，直至完全溶解，然后缓慢降温至40℃，搅拌析晶，得到1.3g非布司他晶体。对所得晶体进行X-ray粉末衍射试验，所得谱图如图1所示。实施例3将2g非布司他加入到100m1圆底烧瓶中，加入40m1乙酸乙酯溶剂，搅拌，加热回流，直至完全溶解，然后缓慢降温至5℃，搅拌析晶，得到1.3g非布司他晶体。对所得晶体进行X-ray粉末衍射试验，所得谱图如图1所示。实施例4稳定性分析:将上述实施例1所得的晶型W在75%湿度的条件下放置6个月后，再次做粉末X射线衍射分析，图谱见图2，该图2与图1相比几乎无变化，说明没有向其他晶型转换的迹象，且在整个实验期间在该晶型晶体中的杂质总量没有发生改变，说明晶型W稳定性良好。实施例5非布司他W晶型和A晶型的溶解度试验将非布司他W晶和A晶分别充分研细，分别用水，0.INHC1,PH5.0磷酸盐缓冲溶液和PH6.8磷酸盐缓冲溶液配制饱和溶液，用紫外分光光度法测定饱和溶液中非布司他的含量，结果见表1。从表1可以看出：W晶型的溶解度比A晶型提高了一倍左右。表1W晶型和A晶型溶解度试验结果实施例5非布司他W晶型和A晶型的溶出度试验对实施例2制备的W晶型以及晶型A分别进行制剂制备及溶出度试验，结果见下表2非布司他W晶型和A晶型的溶出度试验非布司他W晶/A晶30g乳糖53.2g预胶化淀粉15g羟丙甲纤维素27.5g交联羧甲基纤维素钠2.25g硬脂酸镁0.75g取非布索坦W晶或A晶和上述各本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种非布司他化合物及制备方法,其特征在于，该化合物晶型W的X射线粉末衍射在反射角为2θ时，在5.8士0.3°, 7.9士0.3°, 11.6士0.3°, 12.7士0.3°, 20.5士0.3°, 25.9士0.3°处具有特征峰。

【技术特征摘要】
1.一种非布司他化合物及制备方法,其特征在于，该化合物晶型W的X射线粉末衍射在反射角为2θ时，在5.8士0.3°,7.9士0.3°,11.6士0.3°,12.7士0.3°,20.5士0.3°,25.9士0.3°处具有特征峰。2.根据权利要求1所述一种非布司他化合物及制备方法,其特征在于，该化合物以非布司他A晶原料药为原料，乙酸乙酯为溶剂，通过搅拌、加热溶解，缓慢自然降温到一定温度、析晶，抽滤、真空干燥得到所述的非布司他W晶型晶体。3.根据权利要求2所述一种非布司他化合物及制备方法,其特征在于，非...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾培安，何雄，吴健民，刘达，成中华，
申请(专利权)人：康普药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43