一种熊去氧胆酸干混悬剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种熊去氧胆酸干混悬剂及其制备方法，具体属药物制剂技术领域。本发明专利技术所述熊去氧胆酸干混悬剂包括熊去氧胆酸、助悬剂、增稠剂、助流剂、矫味剂，适合吞咽困难的儿童和成人患者，其体外释药性能与进口产品优思弗一致。本发明专利技术熊去氧胆酸干混悬剂的开发成功是儿童和吞咽困难的患者的福音，有较大市场前景和临床应用必要性。

An ursodeoxycholic acid dry suspension and its preparation method

The invention relates to an ursodeoxycholic acid dry suspension agent and a preparation method, in particular to the technical field of drug preparation. The present invention ursodeoxycholic acid suspension including ursodeoxycholic acid, suspending agent, thickening agent, flow agent, flavoring agent, suitable for patients with dysphagia in children and adults, the in vitro drug release performance and imported products with consistent. The development of ursodeoxycholic acid dry suspension is a good gospel for children and patients with dysphagia. It has a great market prospect and the necessity of clinical application.

【技术实现步骤摘要】
一种熊去氧胆酸干混悬剂及其制备方法
本专利技术涉及一种临床上用于治疗胆囊胆结石、原发性胆汁性肝硬化、胆汁反流性胃炎的熊去氧胆酸干混悬剂及其制备方法，属于医药
，具体属药物制剂

技术介绍
胆结石又称胆石症，是指胆道系统包括胆囊或胆管内发生结石的疾病；胆道感染是属于常见的疾病。按发病部位分为胆囊结石和胆管结石。结石在胆囊内形成后，可刺激胆囊黏膜，不仅可引起胆囊的慢性炎症，而且当结石嵌顿在胆囊颈部或胆囊管后，还可以引起继发感染，导致胆囊的急性炎症。由于结石对胆囊黏膜的慢性刺激，还可能导致胆囊癌的发生，有报告此种胆囊癌的发生率可达1％～2％。熊去氧胆酸的药理作用：熊去氧胆酸为正常胆汁中游离胆汁酸成分，可增加胆汁酸的分泌，导致胆汁酸成分的变化，使熊去氧胆酸在胆汁中含量增加，有利胆作用。熊去氧胆酸能抑制肝脏胆固醇的合成，能明显降低胆汁中胆固醇及胆固醇酯的分子数和胆固醇的饱和指数，从而有利于结石中胆固醇逐渐溶解。利于结石中胆固醇的溶解，使结石形成指数大大降低，并有利胆作用。熊去氧胆酸还能减少肝脏脂肪，增加肝脏过氧化氢酶的活性，促进肝糖原的蓄积，提高肝脏抗毒及解毒的能力，并可降低肝脏和血清中三酰甘油的浓度；抑制消化酶、消化液的分泌。其作用机制为降低胆固醇合成酶HMG-CoA还原酶(β-羟甲基戊二酸辅酶A还原酶)的活性，提高胆固醇代谢酶7α-轻化酶的活性，由此降低胆汁胆固醇的饱和度，有利于结石中的胆固醇逐渐溶解。熊去氧胆酸为亲水性胆汁酸,具有利胆、细胞保护、抗凋亡、抗氧化和免疫调节等重要作用，自应用于临床以来，现已广泛地用于临床各种肝病治疗,取得较好的效果。目前临床上应用的熊去氧胆酸产品多为德国福克大药厂的胶囊剂-优思弗。优思弗的处方已申请专利(US4859660)。胶囊剂型易于携带，给药方便，满足患者使用要求，但对于有吞咽困难的患者而言，胶囊剂型并不适用。尤其针对儿童患者，儿童患者需折算体重计算给药剂量，因胶囊剂型的原因，不便于儿童分剂量使用，也不便于儿童吞服。由于熊去氧胆酸的安全性高，治疗作用明确。相当一部分儿童患者使用熊去氧胆酸作为治疗药物，而目前的胶囊剂并不能满足儿童患者临床用药的需求。故临床迫切需要开发适合儿童患者使用的熊去氧胆酸药物产品。我国首批鼓励研发申报儿童药品清单中，明确将熊去氧胆酸口服混悬液作为其中的建议开发药物。但目前未见国内药品生产企业生产熊去氧胆酸混悬液。主要原因在于：熊去氧胆酸产品剂量较大，以通常的技术手段很难制成混悬液产品。对于混悬液产品的制备而言，最令人头疼的是如何解决混悬液中药物的混悬问题。混悬液中药品的混悬状态不佳，直接影响患者的给药剂量。如何解决混悬液产品中药物长期均匀混悬的问题是制剂工艺学上的一个难点，尤其是对大剂量产品而言，实现药物的均匀混悬难度更大。尽管混悬液一定程度上能克服胶囊剂缺陷，满足了儿童患者的用药需求。但混悬液体积仍较大，携带不便也是使用中存在的一个问题。因此，需要开发一种新的熊去氧胆酸口服剂型以克服现有技术之缺陷。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷提供一种熊去氧胆酸的干混悬剂，该熊去氧胆酸干混悬剂适合吞咽困难的儿童和成人患者，其体外释药性能与进口产品优思弗一致。本专利技术所述技术问题是由以下技术方案实现的。本专利技术所述熊去氧胆酸干混悬剂，其处方包括熊去氧胆酸、助流剂、助悬剂、增稠剂、矫味剂；每十万袋中，熊去氧胆酸的重量份为25000；助流剂的重量份为50；助悬剂的重量份为2900～3000；增稠剂的重量份为600～750；矫味剂的重量份为170000。上述熊去氧胆酸干混悬剂，所述助流剂为微粉硅胶；所述助悬剂为EF型羟丙基纤维素或EXF型羟丙基纤维素；所述增稠剂为卡波姆940型或卡波姆941型；所述矫味剂为蔗糖。作为一种优选方式，本专利技术所述熊去氧胆酸干混悬剂，每十万袋中，熊去氧胆酸干混悬剂由以下组分组成：本专利技术所述熊去氧胆酸干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：步骤1：取处方量熊去氧胆酸粉碎过80目筛，备用；步骤2：取过筛后熊去氧胆酸和处方量助流剂研磨30分钟后，得混粉1；步骤3：将混粉1与处方量助悬剂混合均匀，得混粉2；取混粉2，置于流化床造粒机中以450mL水为润湿剂，喷入粉体后75℃干燥完全，所得颗粒过80目筛整粒，得混粉3；步骤4：将混粉3与处方量矫味剂、增稠剂混合均匀，得中间体；中间体进行含量测定后，按规格2g：250mg分装即得熊去氧胆酸干混悬剂。根据《中国药典》二部(2010版)规定，口服混悬剂应检查沉降体积比，沉降体积比不低于0.90。沉降体积比是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积比。以F值表示，F值在1～0之间，F值越大，混悬剂越稳定，沉降效果越好。沉降体积比是确保干混悬剂稳定性及给药的准确度的重要指标。熊去氧胆酸干混悬剂在临床上主要用于小儿治疗固醇性胆囊结石和胆汁淤积性肝病时，按照体重一次10mg/kg。对于小儿的应用剂量要求应该更加精确。对其进行沉降体积比的研究，可以更有效的解决混悬剂给药剂量不准确的问题，提高小儿给药剂量的准确性，减少毒副作用。干混悬剂研究的重点除产品具有较好的混悬效果外，还应使自制产品体外溶出行为达到与优思弗一致的水平，从而与优思弗具有相近的体内过程。口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此体外溶出度试验可以预测其体内行为。若仿制品的溶出曲线与原研品一致，则两者体内具有极高概率的等效。溶出曲线F1因子应介于0～15，F2因子应至少大于50，数值越大，越表明产品的相似程度高。以原研产品优思弗为参比制剂，以本专利技术所述熊去氧胆酸干混悬剂的体外溶出曲线的差异因子F1和相似因子F2为筛选指标，比较不同处方间的差异。在本专利技术中通过开展系列试验，最终确定助悬剂、增稠剂在处方中的用量。经反复试验，最终确定了优选助悬剂EF型羟丙基纤维素与增稠剂卡波姆940组合使用，并确定了其最佳用量；确定了在使用增稠剂卡波姆940时，助悬剂可选EF型、EXF型羟丙基纤维素、K100M型羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，其中优选EF型羟丙基纤维素。本专利技术所述的熊去氧胆酸干混悬剂特点在于：通过一系列试验找到了原料药熊去氧胆酸与助悬剂与增稠剂的组合使用时，其效果最优。所制得的药物可以达到优良的沉降体积比和优思弗释放性能一致的释药效果。本专利技术所述的熊去氧胆酸干混悬剂的技术难点在于，通过熊去氧胆酸干混悬剂处方研究，使干混悬剂产品中的熊去氧胆酸在使用时可充分混悬在水中，避免了混悬液产品中主药成分沉降的问题。由于干混悬剂与片剂胶囊剂均为固体制剂，因而除满足干混悬剂特殊的性能要求外，还需按国家药品监督管理局关于药物一致性评价的要求，在熊去氧胆酸干混悬剂的开发过程中，考虑与进口产品性能的一致。其中溶出曲线体外释放的一致性是一个重要的考察指标。因此，本专利技术所述的熊去氧胆酸干混悬剂另外一个技术难点就是其体外释药性能与进口产品优思弗一致。本专利技术的开发成功是儿童和吞咽困难患者的福音，有较大市场前景和临床应用必要性。附图说明图1参比制剂-优思弗的溶出曲线图2实施例1溶出曲线图3实施例2溶出曲线图4实施例3溶出曲线图5实施例4溶出曲线图6实施例5溶出曲线本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种熊去氧胆酸干混悬剂，其特征在于，其处方包括熊去氧胆酸、助流剂、助悬剂、增稠剂、矫味剂；每十万袋中，熊去氧胆酸的重量份为25000；助流剂的重量份为50；助悬剂的重量份为2900～3000；增稠剂的重量份为600～750；矫味剂的重量份为170000。

【技术特征摘要】
1.一种熊去氧胆酸干混悬剂，其特征在于，其处方包括熊去氧胆酸、助流剂、助悬剂、增稠剂、矫味剂；每十万袋中，熊去氧胆酸的重量份为25000；助流剂的重量份为50；助悬剂的重量份为2900～3000；增稠剂的重量份为600～750；矫味剂的重量份为170000。2.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸干混悬剂，其特征在于，所述助流剂为微粉硅胶；所述助悬剂为EF型羟丙基纤维素或EXF型羟丙基纤维素；所述增稠剂为卡波姆940型或卡波姆941型；所述矫味剂为蔗糖。3.根据权利要求1或2所述的熊去氧胆酸干混悬剂，其特征在于，每十万袋中，熊去氧胆酸干混悬剂由以下组分组成：4.根据权利要求1或...

【专利技术属性】
技术研发人员：常明，郧海丽，于宏伟，夏昭君，
申请(专利权)人：石家庄学院，
类型：发明
国别省市：河北,13