一种含消旋卡多曲的双相释放制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药品领域，具体涉及一种消旋卡多曲双相释放制剂及其制备方法。该制剂由不同释放性能的含药颗粒等组成，以质量百分含量计其组分的用量为：缓释含药颗粒10～90％、速释含药颗粒10～90％、润滑剂0.1～0.5％、调味剂0.1～1.0％。本发明专利技术的双相释放制剂不仅有效掩盖消旋卡多曲的苦味，又能保证有效的血药浓度，且制备工艺简单、重现性好，适宜工业化生产。

Biphasic release formulation containing racemic poly and preparation method thereof

The invention relates to the field of medicine, in particular to a racemic double phase release formulation and a preparation method thereof. The preparation consists of different release properties of particles and other components, the mass percentage of the components of consumption is 10 ~ 90%, sustained release particles containing quick release particles from 10 to 90%, 0.1 to 0.5%, the lubricant flavoring agent from 0.1 to 1%. The dual phase release preparation of the present invention not only effectively covers the bitterness of DL, but also ensures the effective blood drug concentration, and has simple preparation process and good reproducibility, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种含消旋卡多曲的双相释放制剂及其制备方法
本专利技术涉及一种消旋卡多曲制剂，特别是涉及一种含消旋卡多曲的双相释放制剂及其制备方法。技术背景腹泻一直是备受关注的胃肠道疾病，具较高的发病率，特别是婴幼儿和老年人群。与其它抗腹泻药相比，消旋卡多曲(Racecadotril)是一种具新作用机制的抗腹泻药物，其可选择性、可逆性地抑制脑啡肽酶，延长消化道内源性脑啡肽的生理活性，从而抑制水和电解质过度分泌来发挥其抗腹泻作用，具有较高特异性抗分泌作用，适用于各种腹泻的对症治疗，且易于吸收、起效迅速、不良反应小、安全性高，尤其适合于婴幼儿患者。因此，消旋卡多曲是目前最为理想的抗腹泻药物，市场潜力巨大。消旋卡多曲是外消旋形式存在的化合物，即(±)N-(2-乙酰巯基甲基-1-氧代-3-苯基丙基)甘氨酸苄酯(化学结构式如下所示)。该药物由法国Bioproject公司研制开发，于1993年首次在法国以商品名Tiorfan上市，用于治疗成人急性腹泻。本品口服吸收迅速，进入体内后迅速转变为活性代谢产物(±)-N-(1-氧-2-巯甲基-3-苯丙基)甘氨酸，对脑啡呔酶抑制作用的强度与用药剂量有关，30分钟内达到有临床意义的脑啡肽酶活性抑制作用；同时，该药物的生物半衰期t1/2约为3小时，代谢消除速率相对较快。因此，根据该药物的体内代谢特征及更好地发挥其临床疗效，要求该药物制剂需具前期快速释药特点，在短时间内能快速释放出一定的药量，快速达到起效作用；然后缓慢释放药物，维持药物浓度在有效的治疗范围内，即要求具前期速释、后期缓释的双相释药特征。同时，消旋卡多曲为几乎不溶于水的亲脂性化合物，且味极苦，因此，满足该药物制剂具适宜释放特征的同时，还需有效掩盖其不良口感，而采用常规的包衣等技术方法进行掩味时，往往面临药物难以有效释放等问题。针对该药物制剂有部分专利报道，但主要集中在片剂、胶囊等剂型方面。U.S.Pat.No.6919093B2首先公开了采用包衣材料Eudragit水分散体进行制粒，并利用高剂量杏味香精等掩盖消旋卡多曲的苦味，但该方法对设备要求高，难以同时达到掩味并有效释放的效果，同时因水分散体中乳化剂和杏味香精的复杂组成，极易造成成品杂质超标等问题；CN102166197A公开了采用喷雾方法用海藻酸钠等材料对消旋卡多曲微囊化处理，从而达到掩味作用，但此方法工艺复杂且成本较高。因此，既能满足掩味和有效释药特性，又能适合工业化的工艺处方，对开发消旋卡多曲制剂具有重要现实意义。
技术实现思路
考虑到消旋卡多曲在儿科患者服药方面的剂型选择，同时兼顾该药物的苦味及释药特征要求，本专利技术提供一种以消旋卡多曲为主药的双相释药制剂，目的是既有效掩味，又能保证有效的血药浓度，本专利技术采用的技术方案为：一种治疗儿科患者腹泻的含消旋卡多曲双相释放制剂，其包含消旋卡多曲由速释含药颗粒、消旋卡多曲缓释含药颗粒，该制剂为口服固体制剂。上述治疗儿科患者腹泻的含消旋卡多曲双相释放制剂，还包含调味剂和润滑剂。一种治疗儿科患者腹泻的含消旋卡多曲双相释放制剂，是由速释含药颗粒、缓释含药颗粒、调味剂、润滑剂组成的口服固体制剂。本专利技术所述速释含药颗粒为消旋卡多曲速释含药颗粒；本专利技术所述缓释含药颗粒为消旋卡多曲缓释含药颗粒。采用常规的湿法制粒技术，选择乙基纤维素和羟丙甲纤维素两种常用辅料作为粘合剂，利用乙基纤维素的缓控释特性制备缓释含药颗粒，利用羟丙甲纤维素一定的亲水性制备速释含药颗粒，然后将两种不同释药速率的含药颗粒按一定比例与适宜的润滑剂、调味剂等混合，制备成具双相释药的药物制剂，该制备工艺简单易行，掩味效果好，具前期速释、后期缓释的双相释药特征。其中，缓释含药颗粒，由消旋卡多曲、填充剂和缓释材料均匀混合、湿法制软材后，通过挤压制粒方式制备，所得干颗粒粒径控制在0.42～0.71mm。其中，消旋卡多曲占缓释颗粒质量百分比为1.0％-5.0％，优选3.0％；缓释材料占缓释颗粒质量百分比为0.5～10.0，优选2.5％；填充剂可选用蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、糊精、淀粉的一种或几种，优选蔗糖；缓释材料可选用乙基纤维素、丙烯酸树脂、明胶、海藻酸钠、甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇的一种或几种，优选乙基纤维素。速释含药颗粒，由消旋卡多曲、填充剂和速释材料均匀混合、湿法制软材后，通过挤压制剂方式制备成速释颗粒，所得干颗粒粒径控制在0.42～0.71mm。其中，消旋卡多曲占速释颗粒质量百分比为1.0％-5.0％，优选3.0％；速释材料占速释颗粒质量百分比为0.5～10.0，优选1.5％；填充剂可选用蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、糊精、淀粉的一种或几种，优选蔗糖；速释材料可选用羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮的一种或几种，优选羟丙甲纤维素。本专利技术的消旋卡多曲双相释药制剂中消旋卡多曲的有效剂量在5-50mg，优选30mg；其中所含缓释含药颗粒和速释含药颗粒的药物质量比例在9:1到1:9之间，优选1-3:1，最优选质量比为6:4。然后，将含药颗粒与适宜的润滑剂、调味剂混合，包装。其中，润滑剂占处方量0.1～2.0％，优选0.2％；调味剂占处方量0.1～1.0％，优选0.3％。润滑剂可选用二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠的一种或几种，优选二氧化硅。调味剂选用标准水果类香精，如桃味香精、橙味香精等。与现有技术相比，本专利技术的优点在于：(1)利用具一定亲水性的羟丙甲纤维素，促进药物与溶出介质的接触而改善药物溶出度，达到速释释药作用，也可通过制粒在一定程度上具掩味作用；利用水不溶性乙基纤维素的骨架缓释作用，使药物缓慢释放，同时，利用这种包裹处理，有效掩盖了消旋卡多曲苦味；两种方式的结合，从而实现双相释药并有效掩盖消旋卡多曲的不良口感。(2)本专利技术制备工艺简单、重现性好、对设备要求低，采用常规的湿法制粒技术即可完成，适宜工艺化生产。附图说明图1为实施例2中缓释、速释及成品双相释放制剂的体外溶出图。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步说明，但不限于此。实施例1：处方(1)含药颗粒处方组成含药颗粒制备过程及工艺为：将药物与蔗糖粉碎至一定粒径范围内，将药物、蔗糖、乙基纤维素或羟丙甲纤维素置湿法制粒机内混合5min；加入纯化水，制备软材；然后将软材置摇摆式颗粒机40目筛网制粒；所形成的颗粒在真空干燥箱内50±5℃干燥至水分含量小于1％，然后用40目筛整粒，即得。(2)消旋卡多曲双相释药制剂组成将缓释含药颗粒和速释含药颗粒与桃味香精、气相二氧化硅按上述比例置于混合器里混合直至均匀，分装得每袋含最终制剂成品3.0g，含主药30mg，即为含消旋卡多曲的双相释放制剂。实施例2：处方(1)含药颗粒处方组成含药颗粒制备过程及工艺为：将药物与蔗糖粉碎至一定粒径范围内，将药物、蔗糖、乙基纤维素或羟丙甲纤维素置湿法制粒机内混合5min；加入纯化水，制备软材；然后将软材置摇摆式颗粒机40目筛网制粒；所形成的颗粒在真空干燥箱内50±5℃干燥至水分含量小于1％，然后用40目筛整粒，即得。(2)消旋卡多曲双相释药制剂组成将缓释含药颗粒和速释含药颗粒与桃味香精、气相二氧化硅按上述比例置于混合器里混合直至均匀，分装得每袋含最终制剂成品3.0g，含主药30mg，即为含消旋卡多曲的双相释放制剂。实施例3：处本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种消旋卡多曲双相释放制剂，其特征在于其包含消旋卡多曲速释含药颗粒、消旋卡多曲缓释含药颗粒，该制剂为口服固体制剂。

【技术特征摘要】
1.一种消旋卡多曲双相释放制剂，其特征在于其包含消旋卡多曲速释含药颗粒、消旋卡多曲缓释含药颗粒，该制剂为口服固体制剂。2.根据权利要求1所述的消旋卡多曲双相释放制剂，其特征在于该制剂是由速释含药颗粒、缓释含药颗粒、调味剂、润滑剂组成的口服固体制剂。3.根据权利要求1或2所述的消旋卡多曲双相释放制剂，其特征在于：所述速释含药颗粒由消旋卡多曲、填充剂和速释材料所组成，所述速释含药颗粒的填充剂为蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、糊精、淀粉的一种或几种，优选蔗糖；所述速释含药颗粒的速释材料为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮的一种或几种，优选羟丙甲纤维素。4.根据权利要求1或2所述的消旋卡多曲双相释放制剂，其特征在于：所述缓释含药颗粒由消旋卡多曲、填充剂和缓释材料所组成，所述缓释含药颗粒的填充剂为蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、糊精、淀粉的一种或几种，优选蔗糖；所述缓释含药颗粒的缓释材料为乙基纤维素、丙烯酸树脂、明胶、海藻酸钠、甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇的一种或几种，优选乙基纤维素。5.根据权利要求1或2所述的消旋卡多曲双相释放制剂，其特征在于调味剂为桃味香精、橙味香精等标准水果类香精。6.根据权利要求1或2所述的消旋卡多曲双相释放制剂，其特征在于润滑剂为二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂...

【专利技术属性】
技术研发人员：兰颐，杨琳，吴学萍，李树英，何淑旺，王文笙，谢璇，刘长涛，
申请(专利权)人：山东达因海洋生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37