一种多烯紫杉醇药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术针对多烯紫杉醇注射剂临床应用中存在的问题，研究并提供了一种新的多烯紫杉醇药物组合物及其制备方法，本发明专利技术的多烯紫杉醇药物组合物不含有乙醇，并采用了新的非离子表面活性剂聚乙二醇‑十二羟基硬脂酸酯替代容易产生溶血和过敏反应的吐温，能够由简便易操作的制备工艺制得相比现有技术毒性更低、与输液液体具有良好的配伍稳定性和均匀性、产品保存稳定性更高的多烯紫杉醇注射液，适合工业化生产和临床安全使用。

A drug composition of paclitaxel and its preparation method

The present invention for docetaxel injection in clinical application, and provides a new polyene taxol drug composition and preparation method thereof and docetaxel medicinal composition of the invention does not contain alcohol, and uses a new nonionic surfactant polyethylene glycol twelve hydroxy stearic acid ester substitution prone to hemolysis and allergic reactions by Twain, is easy to operate and the preparation process was compared with the prior art, lower toxicity and transfusion liquid has good compatibility and uniformity of the products, keep higher stability of polyene Paclitarel Injection, suitable for industrial production and clinical safety.

【技术实现步骤摘要】
一种多烯紫杉醇药物组合物及其制备方法
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种多烯紫杉醇药物组合物及其制备方法。
技术介绍
多烯紫杉醇(别名多西他赛，Docetaxel)是一种半合成的抗肿瘤药物，是紫杉烷类抗癌药物之一。多烯紫杉醇是从欧洲紫杉树针叶中提取的无活性前体开始半合成制得的，其化学结构与紫杉醇(Paclitaxel)相比存在两个改变，其一是在紫杉酚B环的C-10位置上用羧基代替乙酰基，其二是C-13侧链发生变化。化学结构的差别导致多烯紫杉醇和紫杉醇的活性有所不同，其细胞毒作用是紫杉醇的1.3-12倍。多烯紫杉醇(多西他赛)结构式如下：多烯紫杉醇属于微管解聚抑制剂，作用于微管/微管蛋白系统，促进微管双聚体装配成微管，同时防止去多聚化过程而使微管稳定，使细胞发生G2/M期阻滞，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖，这种作用机理导致它与紫杉醇相比具有较少的严重的副反应。临床研究表明，多烯紫杉醇对各种肿瘤疾病具有良好的抗癌活性，对于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、膜腺癌、软组织肉瘤、头颈癌、胃癌、卵巢癌和前列腺癌等有很好的疗效。20世纪80年代，由法国学者Potiere和Rhone-PoulencRorer公司共同开发成功，最早被批准用于转移性乳腺癌的治疗。1995年11月，赛诺菲生产的多西他赛注射液(Taxotere)首先经欧盟批准在欧洲多个国家上市，适应症为转移性乳腺癌；1996年5月，多西他赛注射液(Taxotere)经FDA批准在美国上市，用于转移性乳腺癌治疗；1997年6月，多西他赛注射液((Taxotere)在日本上市，随后在多个国家开展多种恶性肿瘤的临床研究并获批准上市，在中国上市产品为目前在全球已获批准的适应症主要包括：乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胃癌、头颈部癌、卵巢癌、食管癌和子宫内膜癌等。目前临床使用的主要有冻干粉针和水针注射剂。最早由法国赛诺菲公司开发上市的产品为两支装注射剂，包括1支含主药多西他赛的注射液和1支附加溶剂(13％乙醇水溶液)，临床使用时需采用附加溶剂对多西他赛注射液稀释后进行使用。为简化制剂，该公司又开发了单瓶装注射液(One-vialTaxotere)，将多西他赛溶解在吐温-80与无水乙醇中(质量比1:27:20)，但上述两种注射液由于含有乙醇在临床使用过程中频频引发不良反应，继而，在2015年日本和美国分别上市了多西他赛的第三代产品——无乙醇多西他赛注射液(单支装)，该新产品处方中不包含乙醇，但均使用了吐温-80(聚山梨酯-80)做为增溶剂，但吐温在临床上使用时存在溶血和过敏等不良反应。专利文献CN101062028A公开了一种紫杉烷类的药物组合物，包含治疗有效量的紫杉烷化合物、表面活性剂、助溶剂和稳定剂，其中助溶剂选自甘油或聚乙二醇、丙二醇中的一种或多种，稳定剂选自硫酸盐、亚硫酸盐、焦亚硫酸盐或它们之中两种或两种以上的混合物。该组合物使用吐温作为表面活性剂，未解决该药临床使用上的问题。专利文献CN101330912A公开了一种多西他赛的药物组合物，包含治疗量的多西他赛、吐温类表面活性剂以及助溶剂，其中助溶剂选择甘油或聚乙二醇中的一种或多种。该组合物虽然提高了多西他赛的溶解度，仍然使用了吐温作为表面活性剂，未解决该药临床使用上的问题。专利文献CN101485652A公开了一种紫杉烷类的药物组合物，包含治疗有效量的紫杉烷化合物、表面活性剂、助溶剂和稳定剂，其中助溶剂选自聚乙二醇、丙二醇、丙三醇或乙二醇中的一种或多种的混合物，稳定剂选自盐酸盐、碳酸盐、磷酸盐硝酸盐或其混合物。该组合物可以提高紫杉烷化合物的溶解度和稳定性，仍然使用了吐温80作为表面活性剂，未解决该药临床使用上的问题。专利文献CN104507467A提供一种液体组合物，其含有(a)选自多西他赛及其衍生物中的紫杉烷系活性成分、(b)至少1种二醇、和(c)选自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少1种表面活性剂成分，并且(b)二醇与(c)表面活性剂成分的体积比为45/55～55/45的范围、(b)二醇和(c)表面活性剂成分的总含量相对于液体组合物的总体积为95v/v％以上。该液体组合物仍然使用表面活性剂吐温80。由于多西紫杉醇原料药水溶性差，目前上市注射制剂不管是一代还是三代产品均添加了吐温-80作为增溶剂。这些增溶剂的加入往往容易引起溶血及严重过敏反应。为降低过敏反应的发生率和严重度，临床需预先给予类固醇和其他组胺阻断药物，但这种前驱给药方式也存在不良反应。由于不良反应限制了该药物在临床上的应用，因此，研究新一代给药剂型以及改善紫衫烷类药物的溶解性，进一步提高生物利用度，降低其毒性是十分必要的。为提高紫杉醇稳定性、降低毒副作用、提高药物生物利用率，近年来很多新的多烯紫杉醇给药系统制剂取得了很大的进展，人们较为关注的给药系统包括脂质体、环糊精包合物、水溶性前药、胶束及纳米脂质体等。各种给药系统存在一些缺陷，例如:微球的粒径太大，无法透过粘膜或经体循环直接把药物输送到靶组织，不适合注射用药。脂质体有一定的靶向性，但是结构不够稳定，并且载药率较低。以大分子支载的前药，生物大分子具有向肿瘤部位聚集的特性，并能改善药物体内动力学的特征，降低毒性，但目前连接药物与大分子的架桥基团不易寻找，并且连接效率较低。此外，这些新的给药系统产业化能力低，目前仅停留在实验室阶段。
技术实现思路
鉴于现有技术中存在的技术问题，本专利技术的目的是提供一种多烯紫杉醇药物组合物及其制备方法，能够降低多烯紫杉醇现有产品的毒副作用，稳定性好，具有与输液溶液良好的配伍稳定性，操作工艺简便，适合工业化生产。本专利技术提供的多烯紫杉醇药物组合物，其特征在于，由以下组分组成：多烯紫杉醇、聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯、聚乙二醇400和柠檬酸。其中除活性成分多烯紫杉醇外，聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯和聚乙二醇400为助溶剂，柠檬酸为稳定剂。优选的，所述多烯紫杉醇药物组合物，其特征在于由以下质量份的各组分组成：所述优选范围通过大量实验获得，如不在范围内，所述药物组合物毒性略高，与输液溶液的配伍稳定性稍差。最优选的，所述多烯紫杉醇药物组合物，其特征在于由以下质量份的各组分组成：所述药物组合物为上述质量份时，获得最佳的与输液溶液配伍稳定性和最低的毒性。通过上述各组分的比例组合，不仅避免了乙醇和吐温-80的使用，同时提高了本专利技术药物组合物与输液溶液配伍稳定性，降低毒性，有利于药物组合物在临床上的应用，减轻患者的痛苦。现有技术有记载聚乙二醇可用于多西紫杉醇的注射剂中用于促进活性药物的溶解，包括聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800等，专利技术人实验发现聚乙二醇400用于制备多烯紫杉醇注射液的所得产品稳定性最好。本专利技术使用的聚乙二醇400，为市售产品，可列举例如PEG400(南京威尔药业股份有限公司)、PEG400(美国陶氏公司)。上述多烯紫杉醇药物组合物为无色透明粘稠状液体，稳定性好，可通过过滤灭菌、分装工序进一步制备成供临床使用的静脉注射液，其中过滤灭菌可采用0.22μm滤膜加压过滤。本专利技术的药物组合物可用作癌症的治疗，使用方法为静脉滴注，治疗的癌症种类包括乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、头颈部癌、卵巢癌、食道癌、子宫内膜癌、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多烯紫杉醇药物组合物，由多烯紫杉醇、聚乙二醇‑十二羟基硬脂酸酯、聚乙二醇400和柠檬酸组成。

【技术特征摘要】
1.一种多烯紫杉醇药物组合物，由多烯紫杉醇、聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯、聚乙二醇400和柠檬酸组成。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如下质量份的各组分：3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如下质量份的各组分：4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯的型号为SolutolHS15。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物可...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗舟，卓秋琪，于玉根，赵学政，袁庆，
申请(专利权)人：深圳万乐药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44