一种基于热扩散网络的药物发现方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种基于热扩散网络的药物发现方法，所述基于热扩散网络的药物发现方法包括以下步骤：1)基于遗传学分析方法，获取致病基因与疾病之间的关联强度信息；2)基于步骤1)的结果以及蛋白互作网络，借助HotNet2算法获得与疾病显著相关的基因子网络；3)获取药物靶标信息，对疾病显著相关子网络进行药物富集；4)根据同一子网络富集结果，对相关潜在药物进行重定位或者组合，发现多靶标单药或者具有协同效应的组合药物。本发明专利技术提供的基于热扩散网络的药物发现方法成本低、效率高，可用于药物重定位和药物发现领域，为药物发现和设计提供全新的方法和思路。

A drug discovery method based on thermal diffusion network and its application

The invention discloses a drug discovery method based on thermal diffusion, the thermal diffusion network based on drug discovery method comprises the following steps: 1) genetic analysis method based on the strength of the correlation between information to obtain the pathogenic gene and disease; 2) based on the results of step 1) and protein interaction network, with the help of HotNet2 the algorithm obtained were significantly correlated with the disease gene network; 3) to obtain information on the drug target, disease is significantly related to sub network drug concentration; 4) according to the same sub network enrichment results, relocation or combination of potential drug drug discovery, combination of multi target single drug or has synergistic effect. The drug discovery method based on the thermal diffusion network provided by the invention has the advantages of low cost and high efficiency, and can be applied to the field of drug relocation and drug discovery, and provides a brand-new method and idea for drug discovery and design.

【技术实现步骤摘要】
一种基于热扩散网络的药物发现方法及其应用
本专利技术属于生物医药
，尤其涉及一种基于热扩散网络的药物发现方法及其应用。
技术介绍
药物研究与开发是一项社会效益和经济效益明显的系统工程，新药的开发能够帮助人们减缓甚至消除疾病的困扰，带来健康和希望，同时也为企业带来可观的经济利润。但是因为人们对细胞分子水平上的生命现象的认识有限，新药的研究开发办法大多是基于经验、机遇和运气。这也决定了药物研究与开发是一项周期长、耗资大、风险高、竞争激烈的系统工程。一个新药从概念产生到最终上市，需要花费10-15年时间，研发费用高达25.58亿美元(http://csdd.tufts.edu/news/complete_story/pr_tufts_csdd_2014_cost_study)。2015年FDA批准上市的新分子药物有45个，是19年中最多的，2017年FDA批准上市的新分子药物29个，2016年FDA批准上市的新分子药物仅为22个(https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DrugInnovation/default.htm)。药物研究与开发亟待系统化的理论指导，以降低风险，缩短周期，节约成本。随着生命科学的发展，尤其是揭示基因-疾病联系的遗传学的发展，让人们逐渐认识到疾病与基因的关系，以及药物发挥治疗作用是通过抑制或激活疾病相关的一个或多个靶基因/蛋白来实现的。因此，基因-疾病相关信息对于药物发现是至关重要的。2015年，Matthew等人在遗传学研究领域顶级杂志《NatureGenetics》中指出遗传致病基因研究有利于提高药物研发效率，作者将临床前(Preclinical)、1～3期临床(PhaseI～III)和批准的(Approved)药物信息，与基因的风险性疾病相关信息(复杂疾病相关变异数据库GWASdb和孟德尔遗传病相关的数据库OMIM)相互比较，结果发现药物靶标与待治疗疾病之间有遗传证据支持的比例从2.0％上升到8.2％(Matthew,N.(2015).Thesupportofhumangeneticevidenceforapproveddrugindications.NatGenet.47(8):856-860.)。因此，我们可以充分利用遗传学方法，挖掘药物靶标基因与遗传疾病的关联信息，从而提高药物研发的成功率。随着高通量测序技术和高性能计算资源的发展，研究人员已经获得了越来越多基因型数据。结合临床和流行病学资料的积累，许多专家学者开始探讨基因组与表型组之间的联系。全基因组关联分析(GenomeWideAssociationStudy，GWAS)正是应运而生的研究遗传流行病学中遗传变异与疾病之间关系的重要方法(Pendergrass,S.A.,Brown‐Gentry,K.,Dudek,S.M.,etal.(2011).Theuseofphenome-wideassociationstudies(PheWAS)forexplorationofnovelgenotype-phenotyperelationshipsandpleiotropydiscovery.GeneticEpidemiology,35(5),410.)。它能够克服传统基因映射方法的一些局限性，通过提供更高的分辨率，在基因水平上利用样本的数量关联到表型变化的差异，可以广泛应用于人类以及动植物的分析中。但是GWAS无法识别临床意义上的重要关联，并受到多个因素的限制(Hebbring,S.J.(2014).Thechallenges,advantagesandfutureofphenome-wideassociationstudies.Immunology,141(2),157‐165.)。基于此，研究人员开发了一个替代/补充策略称为表型组关联分析(Phenome-wideassociationscans,PheWAS)来替代GWAS。与GWAS研究思路相反，PheWAS是一种从表型出发分析表型与基因相关性的研究方法，能很好弥补GWAS的不足，不仅能检测一个表型所对应的多个基因，而且能同时检测多个表型所对应的多个基因，该方法能有效发现新的遗传关联，增加对疾病形成机理、疾病形成是否由变异决定等的认识。除了GWAS和PheWAS外，一种基于数据库信息的成药性打分方法也可用于表征致病基因与疾病之间的关联强度。该方法利用多个疾病数据库信息，收集致病基因，根据数据库来源给致病基因赋分。得分越高，则该致病基因与对应疾病的相关性越强。此外，我们还开发了一种基于文本挖掘获取致病基因与疾病关联强度的方法。该方法通过检索NCBI(NationalCenterforBiotechnologyInformation)的Pubmed数据库中某个致病基因与相应疾病共同出现在同一文献中的文献篇数，并予以赋分，搜索到的共同文献越多，分值越高。得分越高，则致病基因与对应疾病的相关性越大。上述几种方法可以从不同角度获取疾病与其对应致病基因的相关性，然而对于复杂疾病如癌症、精神类疾病等而言，致病基因通常不止一个，往往是多个具有功能关联的基因联合作用导致的，而这个关联一般表现在处于相同的表达调控、信号传导或代谢等网络通路中，基于单一基因型来确定相应药物的方法往往不具备好的疗效。因此需要将上述获取疾病与其致病基因对应的相关性的方法与能够识别疾病相关致病基因子网络的方法相结合，而HotNet2是鉴别疾病相关的多种致病基因子网络的代表性方法之一(Leiserson,M.D.,Vandin,F.,Wu,H.T.,etal.(2015).Pan-cancernetworkanalysisidentifiescombinationsofraresomaticmutationsacrosspathwaysandproteincomplexes.Nat.Genet.47,106-114.)。HotNet2代谢网络是根据选取显著突变特性的差异表达基因与蛋白质相互作用网络相结合，利用热扩散过程模型，通过分析基因相互作用图谱上分布和聚集的方式，识别具有显著突变性质的基因互作网络。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有药物筛选技术的缺陷而提供一种基于热扩散网络的药物发现方法，具有成本低、效率高、结果精准等优点。本专利技术的另一个目的还在于提供一种基于热扩散网络的药物发现方法的应用。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案如下：一种基于热扩散网络的药物发现方法，包括以下步骤：(1)基于遗传学分析方法，获取致病基因与疾病之间的关联强度；(2)基于步骤(1)获取的致病基因与疾病之间的关联强度信息，以及已知的蛋白互作网络，借助HotNet2算法获得与疾病显著相关的基因子网络；(3)获取药物靶标信息，对步骤(2)中得到的每个与疾病显著相关的基因子网络进行药物富集；(4)根据步骤(3)中同一子网络的富集结果，对相关潜在药物进行重定位或者组合，发现多靶标单药或者具有协同效应的组合药物。上述技术方案基于遗传学分析方法，获取疾病与其对应致病基因的相关性，将其与HotNet2代谢网络结合，构建与疾病显著相关的基因子网络，有利于高效识别与特定疾病本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种基于热扩散网络的药物发现方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)基于遗传学分析方法，获取致病基因与疾病之间的关联强度；(2)基于步骤(1)获取的致病基因与疾病之间的关联强度信息，以及已知的蛋白互作网络，借助HotNet2算法获得与疾病显著相关的基因子网络；(3)获取药物靶标信息，对步骤(2)中得到的每个与疾病显著相关的基因子网络进行药物富集；(4)根据步骤(3)中同一子网络的富集结果，对相关潜在药物进行重定位或者组合，发现多靶标单药或者具有协同效应的组合药物。

【技术特征摘要】
1.一种基于热扩散网络的药物发现方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)基于遗传学分析方法，获取致病基因与疾病之间的关联强度；(2)基于步骤(1)获取的致病基因与疾病之间的关联强度信息，以及已知的蛋白互作网络，借助HotNet2算法获得与疾病显著相关的基因子网络；(3)获取药物靶标信息，对步骤(2)中得到的每个与疾病显著相关的基因子网络进行药物富集；(4)根据步骤(3)中同一子网络的富集结果，对相关潜在药物进行重定位或者组合，发现多靶标单药或者具有协同效应的组合药物。2.根据权利要求1所述的基于热扩散网络的药物发现方法，其特征在于，所述遗传学分析方法是指全基因组关联分析、表型组关联分析、成药性打分方法和文本挖掘打分方法四种方法中的至少一种。3.根据权利要求2所述的基于热扩散网络的药物发现方法，其特征在于，所述成药性打分方法是指统计不同来源数据库致病基因的对应药物的有活性率，对相关数据库进行排序，根据排序结果分别给予不同数据库来源的致病基因不同的赋分，并将来源于多个数据库的同一致病基因的赋分进行累加。4.根据权利要求1所述的基于热扩散网络的药物发现方法，其特征在于，所述步骤(2)中的HotNet2算法是以步骤(1)中遗传学分析方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：张红雨，全源，王晖，朱丽达，许璇，杨庆勇，黄清，
申请(专利权)人：武汉百药联科科技有限公司，华中农业大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42