生物传感器的表面稳定制造技术

传感器设备，其包括衬底、安置于所述衬底上的半导体装置(如chemFET或离子敏感性FET)，所述半导体装置具有表面电极结构以及形成于所述表面电极结构上方的醣涂层。所述醣涂层可在使用之前，例如在核酸测序中去除。所述半导体装置可包括孔和任选地与安置于所述孔中的核酸结合的珠粒。

Surface stability of biosensors

The sensor device includes a substrate and a semiconductor device mounted on the substrate, such as chemFET or ion sensitive FET, and the semiconductor device has a surface electrode structure and a sugar coating formed on the surface electrode structure. The carbohydrate coating can be removed before use, for example, in nucleic acid sequencing. The semiconductor device may include holes and beads that are selectively combined with nucleic acids in the pores.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】生物传感器的表面稳定
一般来说，本专利技术涉及表面稳定化生物传感器和使此类生物传感器稳定化的方法。
技术介绍
对用于检测化学和生物制剂、分析物或反应副产物的电子传感器的兴趣逐渐提高。此外，推动研发出具有更大灵敏度、能够检测出浓度或溶液pH的越来越小的改变的传感器。还存在减小反应体积，尤其在检测反应副产物时的趋势。在一个示例性系统中，生物分子(如核酸或蛋白质)的基于pH的测序利用数量级为纳升或更小的反应体积中的pH的较小改变。举例来说，可将靶核酸安置于小于纳升的体积中且可基于由核苷酸并入产生的pH较小改变检测出沿着靶核酸的核苷酸并入。可通过所述传感器装置的稳定性和所述传感器校准的一致性两者影响此类敏感性传感器的可靠性。此类稳定性和一致校准可能受包装、存储和运输影响。
技术实现思路
在一示例性实施例中，传感器设备包括衬底、安置于所述衬底上的半导体装置以及流动槽盖。所述半导体装置具有表面电极结构。孔结构可限定曝露所述表面电极结构的孔，且珠粒可沉积于所述孔中。流动槽限定在所述衬底与所述流动槽盖之间。在一实例中，可经由流动槽施加醣溶液且通过半导体装置，在半导体装置的表面电极结构上形成醣涂层。所述传感器设备可经干燥和包装，在输送和存储期间在表面电极结构上留下醣涂层。在使用时，可经由流动槽施加洗涤溶液，去除醣涂层且使表面电极结构曝露于传送通过流动槽的流体。附图说明通过参考附图，可更好地理解本专利技术，且使所属领域的技术人员清楚其众多特征和优势。图1、图2A、图2B和图2C包括示例性传感器设备的部分的图示。图3、图4、图5和图6包括示例性传感器设备的图示。图7和图8包括用于处理和使用传感器设备的示例性方法的图示。图9、图10、图11、图12和图13包括处理系统的示例性制备歧管的图示。图14包括示例性处理系统的图示。图15包括示例性传感系统的图示。在不同图式中使用相同参考符号指示相似或相同的物件。具体实施方式在一示例性实施例中，传感器设备包括衬底、安置于所述衬底上的半导体装置以及流动槽盖。所述半导体装置具有表面电极结构。所述半导体装置可进一步包括在表面电极结构上限定孔的孔结构。任选地，珠粒可安置于所述孔中，且所述珠粒可与核酸结合。流动槽限定在所述衬底与所述流动槽盖之间。在一实例中，可经由流动槽施加醣溶液且通过半导体装置，在半导体装置的表面电极结构上且任选地在珠粒上形成醣涂层。所述传感器设备可经干燥和包装，在输送和存储期间在表面电极结构上留下醣涂层。在使用时，可经由流动槽施加洗涤溶液，去除醣涂层且使表面电极结构曝露于传送通过流动槽的流体。在一特定实施例中，测序系统使用传感器设备，其包括曝露传感阵列的流动槽。所述测序系统包括与传感阵列电子连通的通信电路，且包括与流动槽流体连通的容器和流体控制件。在一实例中，图1说明流动槽100的放大和截面视图且说明流动腔室106的一部分。反应剂流108流动横跨微孔阵列102表面，其中反应剂流108流动通过微孔阵列102的微孔的开口端。微孔阵列102和传感器阵列105一起可形成整合单元，其形成流动槽100的下壁(或底板)。参考电极104可流体地耦合到流动腔室106。另外，流动槽罩或盖130囊封流动腔室106以将反应剂流108含于限定区域内。图2A说明如图1的110处所说明的微孔201和传感器214的放大图。微孔的体积、形状、纵横比(例如底部宽度与孔深度比率)以及其它维度特征可基于发生的反应性质，以及采用的反应剂、副产物或标记技术(如果存在)来选择。所述传感器214可为化学场效应晶体管(chemFET)，更确切地说离子敏感性FET(ISFET)，其中浮动栅极218具有任选地通过钝化层216或其它金属、金属氮化物或金属氧化物层或其组合与微孔内部隔开的传感器板220。传感器板220、任选的钝化层216或其它层一起形成电极结构。传感器214可响应于(且产生与其相关的输出信号)与传感器板220相对的钝化层216上存在的电荷224的量。电荷224的改变可引起chemFET的源极221与汲极222之间的电流改变。继而，chemFET可直接用于提供基于电流的输出信号或与额外电路一起间接用于提供基于电压的输出信号。反应物、洗涤溶液以及其它反应剂可以通过扩散机制240移动进入和离开微孔。在一实施例中，在微孔201中进行的反应可为鉴别或测定相关分析物的特征或特性的分析型反应。此类反应可直接或间接产生影响传感器板220附近的电荷量的副产物。如果此类副产物少量产生或快速衰变或与其它成分反应，那么可同时在微孔201中分析相同分析物的多个拷贝以增加产生的输出信号。在一实施例中，分析物的多个拷贝可在沉积到微孔201中之前或之后连接到固相支撑物212。固相支撑物212可为包含凝胶的微米粒子、纳米粒子、珠粒、固体或多孔物等。为简单起见和易于解释，固相支撑物212在本文中也被称作珠粒或粒子。对于核酸分析物，可通过滚环扩增(RCA)、指数RCA或类似技术制得多个连接拷贝以在不使用固体支撑物的情况下产生扩增子。chemFET的信号品质可能受微孔201和电极结构的表面品质影响。为了保护或稳定化表面，可在所述表面上施加醣涂层。举例来说，如图2B中所说明，在组装之后和使用之前，醣涂层226可形成于传感器结构214上方。醣涂层226可为保形的，如图2B中所说明。替代地，醣涂层可填充微孔201和任选地流动槽106的部分。在另一实例中，珠粒可安置于孔中。举例来说，如图2C中所说明，醣涂层226可形成于珠粒212上方和传感器结构214上方。醣涂层可为保形的或填充微孔201，且可任选地占据流动槽106的部分。在使用之前，可经由流动槽106施加洗涤溶液以去除醣涂层226，向其中提供微孔201，例如可提供固相支撑物212且可进行离子浓度或pH的测量，或当固体支撑物在洗涤之前存在时，固体支撑物可曝露以用于测量。流动槽可通过多种方式组装有微孔阵列和传感器阵列。在图3-6中所说明的一个实施例中，通过使流体界面元件连接到含有传感器芯片的来制得流动槽。典型地，整合微孔传感器阵列(即，传感器芯片)安装在保护芯片且提供电接触以便与其它装置连通的壳体或包装中。流体学界面元件经设计以为反应剂提供腔室或流动腔室以在其密封地连接到此类包装时传送通过。在一个方面中，此类连接通过将零件胶合在一起实现。图3说明流动槽的组件400底视图(或表面)。在所说明的实施例中，完整流动槽通过将组件400连接到含有传感器阵列的包装(如图5和6中所示)形成。脊部401从表面413凸出且当与图5中所说明的芯片430配合时形成椭圆形流动腔室408的壁410。组件400可胶合到芯片壳体430以形成流体封闭性密封。图4说明组件或元件400的俯视图(或表面)416，显示准许流动槽密封连接到流体系统的入口和出口轴环418和420。可将连接到弹性环形元件的入口和出口套管插入轴环418和420中以使得弹性材料沿着轴环418和420的底板和壁形成密封。可使用将流动槽连接到流体系统的其它方法，包括其它类型的压力配件、夹具类配件、拧接式配件等。组件400可经调适以适应具有简单设计改变的不同尺寸芯片，如通道422和424所说明。换句话说，对于图5中所说明的较小阵列434，可通过朝向组件或元件400的中心的此类通道将在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种测序方法，所述方法包含：使洗涤溶液流动通过传感器设备，所述传感器设备包含：衬底；安置于所述衬底上的半导体装置，所述半导体装置具有表面电极结构；限定所述表面电极结构上的孔、安置于所述孔中的珠粒的孔结构；以及形成于所述表面电极结构和所述珠粒上方的醣涂层；所述洗涤溶液去除所述醣涂层；将核酸靶标施加到所述传感器设备；将所述传感器设备施加到测序系统；以及使用所述测序系统对所述核酸靶标进行测序。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.05 US 62/128,9161.一种测序方法，所述方法包含：使洗涤溶液流动通过传感器设备，所述传感器设备包含：衬底；安置于所述衬底上的半导体装置，所述半导体装置具有表面电极结构；限定所述表面电极结构上的孔、安置于所述孔中的珠粒的孔结构；以及形成于所述表面电极结构和所述珠粒上方的醣涂层；所述洗涤溶液去除所述醣涂层；将核酸靶标施加到所述传感器设备；将所述传感器设备施加到测序系统；以及使用所述测序系统对所述核酸靶标进行测序。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述醣涂层包括单醣、双醣、多醣、其衍生物或其组合。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述单醣包括葡萄糖、果糖、半乳糖或其组合。4.根据权利要求2所述的方法，其中所述双醣包括蔗糖、海藻糖、麦芽糖或乳糖。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述双醣包括蔗糖。6.根据权利要求4所述的方法，其中所述双醣包括海藻糖。7.根据权利要求2所述的方法，其中所述醣包括玻尿酸。8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的方法，其中将核酸靶标施加到所述传感器设备包括使所述核酸靶标与所述珠粒接触。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述珠粒包括与所述核酸靶标的一部分互补的寡核苷酸，所述方法进一步包含使所述核酸靶标扩增以形成所述珠粒上的核酸靶标的拷贝。10.根据权利要求8所述的方法，其中所述珠粒为水凝胶珠粒。11.根据权利要求8所述的方法，其中所述珠粒包含选自由以下组成的群组的聚合物：琼脂糖；聚乙二醇；聚氧化丁烯；二乙基丙烯酰胺；聚氧化乙烯；聚丙烯酰胺；聚氧化丙烯；N,N-聚二甲基丙烯酰胺；聚(N-异丙基丙烯酰胺)；聚乙烯吡咯烷酮；聚-N-羟基丙烯酰胺；以及其任何组合。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述聚合物为聚丙烯酰胺。13.一种制备传感器设备的方法，所述方法包含：经由限定流动槽的半导体衬底上的流动槽盖施加清洁溶液，所述半导体衬底包括多个场效应晶体管，其各自包括曝露于所述流动槽的栅极结构，孔结构限定所述栅极结构上的孔、安置于所述孔中的珠粒；经由所述流动槽施加醣溶液，所述溶液包括醣；以及从所述流动槽去除所述醣溶液，所述醣的层残留在所述栅极结构和所述珠粒上。14.根据权利要求13所述的方法，其进一步包含在施加所述醣溶液之前将珠粒施加于所述孔中。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述珠粒与核酸结合。16.根据权利要求14所述的方法，其中所述珠粒为水凝胶珠粒。17.根据权利要求14所述的方法，其中所述珠粒包含选自由以下组成的群组的聚合物：琼脂糖；聚乙二醇；聚氧化丁烯；二乙基丙烯酰胺；聚氧化乙烯；聚丙烯酰胺；聚氧化丙烯；N,N-聚二甲基丙烯酰胺；聚(N-异丙基丙烯酰胺)；聚乙烯吡咯烷酮；聚-N-羟基丙烯酰胺；以及其任何组合。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述聚合物为聚丙烯酰胺。19.根据权利要求13到18中任一权利要求所述的方法，其中施加所述清洁溶液包括在施加所述醣溶液之前使碱性溶液流动通过所述流动槽。20.根据权利要求13到19中任一权利要求所述的方法，其中施加所述清洁溶液包括在施加所述醣溶液之前使非水性表面活性剂溶液流动通过所述流动槽。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述非水性表面活性剂溶液包括含磺酸表面活性剂的非水性溶剂。22.根据权利要求13到21中任一权利要求所述的方法，其中所述醣包括单醣、双醣、多醣、其衍生物或其组合。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述单醣包括葡萄糖、果糖、半乳糖或其组合。24.根据权利要求22所述的方法，其中所述双醣包括蔗糖、海藻糖、麦芽糖或乳糖。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述双醣包括蔗糖。26.根据权利要求24所述的方法，其中所述双醣包括海藻糖。27.根据权利要求22所述的方法，其中所述醣包括玻尿酸。28.根据权利要求13到27中任一权利要求所述的方法，其中所述醣溶液包括5wt％到30wt％范围内的所述醣。29.根据权利要求13到28中任一权利要求所述的方法，其中所述醣溶液包括0.01wt％到10.0wt％范围内的表面活性剂。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述表面活性剂为两性离子表面活性剂。31.根据权利要求29所述的方法，其中所述表面活性剂为非离子表面活性剂。32.一种传感器设备，其包含：衬底；安置于所述衬底上的半导体装置，所述半导体装置具有表面电极结构；限定在所述半导体装置上且限定曝露所述表面电极结构的孔的孔结构；安置于所述孔中的珠粒；以及形成于所述表面电极结构和所述珠粒上方的醣涂层。33.根据权利要求32所述的传感器设备，其中所述珠粒与核酸结合。34.根据权利要求32或权利要求33所述的传感器设备，其中所述珠粒为水凝胶珠粒。35.根据权利要求32到34中任一权利要求所述的传感器设备，其中所述珠粒包含选自由以下组成的群组的聚合物：琼脂糖；聚乙二醇；聚氧化丁烯；二乙基丙烯酰胺；聚氧化乙烯；聚丙烯酰胺；聚氧化丙烯；N,N-聚二甲基丙烯酰胺；聚(N-异丙基丙烯酰胺)；聚乙烯吡咯烷酮；聚-N-羟基丙烯酰胺；以及其任何组合。36.根据权利要求35所述的传感器设备，其中所述聚合物为聚丙烯酰胺。37.根据权利要求32到36中任一权利要求所述的传感器设备，其进一步包含：流动槽盖，其安置于所述衬底上且使流动槽限定在所述衬底与所述流动槽盖之间；可经由所述流动槽接入的所述表面电极结构。38.根据权利要求32到37中任一权利要求所述的传感器设备，其中所述半导体装置包括具有栅极电极结构的场效应晶体管、形成所述栅极电极结构的至少一部分的所述表面电极结构。39.根据权利要求32到38中任一权利要求所述的传感器设备，其中所述表面电极结构包括导电结构和安置于所述导电结构上的传感器层。4...

【专利技术属性】
技术研发人员：P瓦戈纳，J鲍尔，W欣茨，M明托，S帕克，D科克斯，A马斯特罗安尼，J格雷，M格雷泽，K戈雷尔，
申请(专利权)人：生命技术公司，
类型：发明
国别省市：美国,US