用于癌症治疗的联合疗法制造技术
Combined therapy for cancer treatment
The invention provides a method for treating anus or vagina tumor and cancer, and the method comprises the steps of applying chemotherapy combined with recombination therapy to Lester bacteria strains to subjects. In one aspect, the invention relates to a method for treating human subjects in anal or vaginal or anal or vaginal cancer tumors, the method includes applying to the subjects including the combination therapy of radiotherapy and recombinant Lester strain steps, the Lester strain containing recombinant nucleic acid. The nucleic acid containing the first open reading frame, the first open reading frame encoding a recombinant polypeptide, N terminal fragment of the recombinant polypeptide containing fused to a heterologous antigen or a fragment of the LLO protein, thereby treating the anal or vaginal cancer or cancer of the anus or vagina in human subjects.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌症治疗的联合疗法
本专利技术提供治疗肛门或阴道肿瘤和肛门或阴道癌症的方法，该方法包括向受试者施用包括化放疗疗法和重组李斯特菌(Listeria)菌株的联合疗法的步骤。
技术介绍
单核细胞增多性李斯特菌(Listeriamonocytogenes)(Lm)是一种食源性革兰氏阳性菌，偶尔会在人类尤其是老年人、新生儿、孕妇和免疫低下个体中导致疾病。除了强烈激活先天免疫并诱导增强抗原呈递细胞(APC)功能的细胞因子应答外，Lm还能够在从吞噬溶酶体逃离后在APC的胞质溶胶中复制，这主要是通过李斯特菌溶血素O(LLO)蛋白的作用。这种独特的胞内生命周期使得由Lm分泌的抗原可在MHCI类和II类分子的背景下加工和呈递，从而导致强效的细胞毒性CD8+和Th1CD4+T细胞介导的免疫应答。Lm已在临床前模型中作为癌症免疫疗法的载体得到了广泛研究。高致癌风险人乳头瘤病毒(HR-HPV)型持续感染被视为是宫颈浸润癌(ICC)必要但非充分的原因。HPV16和18是恶性病变中最普遍的类型，占ICC的70％以上，高等级前期病变的50％以上。肛门癌是一种始于作为直肠末端的开口的肛门中的罕...
【技术保护点】
一种治疗人受试者中的肛门或阴道肿瘤或肛门或阴道癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用包括化放疗疗法和重组李斯特菌菌株的联合疗法的步骤，所述李斯特菌菌株包含重组核酸，所述核酸包含第一开放阅读框，所述第一开放阅读框编码重组多肽，所述重组多肽包含融合至异源性抗原或其片段的LLO蛋白的N末端片段，从而治疗所述人受试者中的所述肛门或阴道肿瘤或肛门或阴道癌症。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.14 US 62/063,828;2014.10.20 US 62/065,9731.一种治疗人受试者中的肛门或阴道肿瘤或肛门或阴道癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用包括化放疗疗法和重组李斯特菌菌株的联合疗法的步骤，所述李斯特菌菌株包含重组核酸，所述核酸包含第一开放阅读框，所述第一开放阅读框编码重组多肽，所述重组多肽包含融合至异源性抗原或其片段的LLO蛋白的N末端片段，从而治疗所述人受试者中的所述肛门或阴道肿瘤或肛门或阴道癌症。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述肛门肿瘤或肛门癌症为肛门上皮内癌症。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述阴道肿瘤或阴道癌症为阴道上皮内癌症。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述化放疗疗法在第一次施用所述重组李斯特菌菌株之后施用。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述化放疗疗法在施用所述重组李斯特菌菌株之前施用。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述化放疗疗法在第一次施用所述重组李斯特菌菌株之后并在一至三次加强施用所述重组李斯特菌菌株之前施用。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述化放疗疗法与所述重组李斯特菌菌株同时施用。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用四剂所述重组李斯特菌。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中第一剂所述重组李斯特菌在化放疗疗法之前施用，第2至4剂在完成放疗后每28天施用。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述第一剂所述重组李斯特菌在化放疗疗法之前施用，其中第二剂ADXS-HPV在化放疗疗法期间施用，并且其中第3至4剂在完成化放疗疗法之后每28天施用。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述化放疗疗法包括丝裂霉素和氟尿嘧啶(5-FU)以及放射疗法。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述化放疗疗法包括施用2个疗程的丝裂霉素、5-FU与并行放疗(54Gy，分割成30次，调强放疗)。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述放射疗法持续约6周。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述李斯特菌在内源性prfA基因中包含突变或缺失。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述重组核酸还包含第二开放阅读框，所述第二开放阅读框编码突变体prfA基因，从而诱导对所述肛门或阴道肿瘤或肛门或阴道癌症的免疫应答。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述突变体prfA基因编码包含D133V突变的PrfA蛋白。17.根据权利要求1至16中任一项所述的重组李斯特菌，其中所述突变体PrfA蛋白补充prfA基因组突变或缺失。18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述施用为静脉内或经口施用。19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述LLO蛋白的N末端片段包含SEQIDNO:2。20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述重组李斯特菌菌株以1×109-3.31×1010个生物体的剂量施用给所述人受试者。21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述重组李斯特菌菌株是重组单核细胞增多性李斯特菌菌株。22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述重组李斯特菌菌株已在所述施用步骤之前通过动物宿主传代。23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述重组多肽由所述重组李斯特菌菌株表达。24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述重组李斯特菌菌株包含编码所述重组多肽的质粒。25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，还包括用所述重组李斯特菌菌株强化所述人受试者的步骤。26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，还包括用包含所述E7抗原或引导所述E7抗原表达的免疫原性组合物接种所述人受试者的步骤。27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述重组李斯特菌菌株已储存在冷冻或冻干细胞库中。28.一种诱导人受试者中的抗肿瘤细胞毒性T细胞应答的方法，包括向所述受试者施用根据权利要求1至27中任一项所述的联合疗法的步骤。29.一种治疗人受试者的肿瘤或癌症的方法，包括向所述受试者施用根据权利要求1至28中任一项所述的重组李斯特菌菌株的步骤。30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述施用为静脉内或经口施用。31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述免疫应答包括增加产干扰素-γ的细胞的水平。32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述免疫应答包括增加产TNF-α的细胞的水平。33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述免疫应答包括增加效应T细胞对肿瘤的浸润。34.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述效应T细胞是CD8+T细胞或CD4+T细胞。35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述免疫应答还包括表位扩展。36.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述免疫应答还包括诱导对自身来源的肿瘤抗原的广泛应答。37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述免疫应答还包括改善肿瘤微环境中抑制性与效应免疫细胞的总体平衡。38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述免疫应答还包括改善抑制性与效应免疫细胞的系统平衡。39.一种治疗人受试者中的肛门或阴道瘤变的方法，所述方法包括向所述受试者施用包括化放疗疗法和重组李斯特菌菌株的联合疗法的步骤，所述李斯特菌菌株包含重组核酸，所述核酸包含第一开放阅读框，所述第一开放阅读框编码重组多肽，所述重组多肽包含融合至异源性抗原或其片段的LLO蛋白的N末端片段，从而治疗所述人受试者中的所述肛门或阴道瘤变。40.根据权利要求39所述的方法，其中所述肛门瘤变为肛门上皮内瘤变。41.根据权利要求40所述的方法，其中所述阴道瘤变为阴道上皮内瘤变。42.根据权利要求39至41中任一项所述的方法，其中所述化放疗疗法在第一次施用所述重组李斯特菌菌株之后施用。43.根据权利要求39至42中任一项所述的方法，其中所述化放疗疗法在施用所述重组李斯特菌菌株之前施用。44.根据权利要求39至43中任一项所述的方法，其中所述化放疗疗法在第一次施用所述重组李斯特菌菌株之后并在一至三次加强施用所述重组李斯特菌菌株之前施用。45.根据权利要求39至44中任一项所述的方法，其中所述化放疗疗法与所述重组李斯特菌菌株同时施用。46.根据权利要求39至45中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用四剂所述重组李斯特菌。47.根据权利要求39至46中任一项所述的方法，其中第一剂所述重组李斯特菌在化放疗疗法之前施用，第2至4剂在完成放疗后每28天施用。48.根据权利要求39至47中任一项所述的方法，其中所述第一剂所述重组李斯特菌在化放疗疗法之前施用，其中第二剂ADXS-HPV在化放疗疗法期间施用，并且其中第3至4剂在完成化放疗疗法之后每28天施用。49.根据权利要求39至48中任一项所述的方法，其中所述化放疗疗法包括丝裂霉素和氟尿嘧啶(5-FU)以及放射疗法。50.根据权利要求39至49中任一项所述的方法，其中所述化放疗疗法包括施用2个疗程的丝裂霉素、5-FU与并行放疗(54Gy，分割成30次，调强放疗)。51.根据权利要求39至50中任一项所述的方法，其中所述放射疗法持续约6周。52.根据权利要求39至51中任一项所述的方法，其中所述李斯特菌在内源性prfA基因中包含突变或缺失。53.根据权利要求39至52中任一项所述的方法，其中所述重组核酸还包含第二开放阅读框，所述第二开放阅读框编码突变体prfA基因，从而诱导对所述肛门或阴道瘤变的免疫应答。54.根据权利要求39至53中任一项所述的方法，其中所述突变体prfA基因编码包含D133V突变的突变体PrfA蛋白。55.根据权利要求39至54中任一项所述的重组李斯特菌，其中所述突变体PrfA蛋白补充prfA基因组突变或缺失。56.根据权利要求39至55中任一项所述的方法，其中所述施用为静脉内或经口施用。57.根据权利要求39至56中任一项所述的方法，其中所述LLO蛋白的N末端片段包含SEQIDNO:2。58.根据权利要求39至57中任一项所述的方法，其中所述重组李斯特菌菌株以1×109-3.31×1010个生物体的剂量施用给所述人受试者。59.根据权利要求39至58中任一项所述的方法，其中所述重组李斯特菌菌株是重组单核细胞增多性李斯特菌菌株。60.根据权利要求39至59中任一项所述的方法，其中所述重组李斯特菌菌株已在所述施用步骤之前通过动物宿主传代。61.根据权利要求39至60中任一项所述的方法，其中所述重组多肽由所述重组李斯特菌菌株表达。62.根据权利要求39至61中任一项所述的方法，其中所述重组李斯特菌菌株包含编码所述重组多肽的质粒。63.根据权利要求39至62中任一项所述的方法，还包括用所述重组李斯特菌菌株强化所述人受试者的步骤。64.根据权利要求39至63中任一项所述的方法，还包括用包含所述E7抗原或引导所述E7抗原表达的免疫原性组合物接种所述人受试者的步骤。65.根据权利要求39至64中任一项所述的方法，其中所述重组李斯特菌菌株已储存在冷冻或冻干细胞库中。66.一种诱导人受试者中的抗瘤变细胞毒性T细胞应答的方法，包括向所述受试者施用根据权利要求39至65中任一项所述的联合疗法的步骤。67.一种治疗人受试者的肛门或阴道瘤变的方法，包括向所述受试者施用根据权利要求39至66中任一项所述的重组李斯特菌菌株的步骤。68.根据权利要求39至67中任一项所述的方法，其中所述施用为静脉内或经口施用。69.根据权利要求39至68中任一项所述的方法，其中所述免疫应答包括增加产干扰素-γ的细胞的水平。70.根据权利要求39至69中任一项所述的方法，其中所述免疫应答包括增加产TNF-α的细胞的水平。71.根据权利要求39至70中任一项所述的方法，其中所述免疫应答包括增加效应T细胞对瘤变的浸润。72.根据权利要求39至71中任一项所述的方法，其中所述效应T细胞是CD8+T细胞或CD4+T细胞。73.根据权利要求39至72中任一项所述的方法，其中所述免疫应答还包括表位扩展。74.根据权利要求39至73中任一项所述的方法，其中所述免疫应答还包括诱导对自身来源的瘤变抗原的广泛应答。75.根据权利要求39至74中任一项所述的方法，其中所述免疫应答还包括改善瘤变微环境中抑制性与效应免疫细胞的总体平衡。76.根据权利要求39至75中任一项所述的方法，其中所述免疫应答还包括改善抑制性与效应免疫细胞的系统平衡。...
【专利技术属性】
技术研发人员：Y·佩特森，
申请(专利权)人：宾夕法尼亚大学理事会，
类型：发明
国别省市：美国,US
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