本发明专利技术涉及4‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑{3‑[(S‑甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}‑1,3,5‑三嗪‑2‑胺(化合物A)，更特别地(+)‑4‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑{3‑[(S‑甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}‑1,3,5‑三嗪‑2‑胺(化合物A')，用于治疗多发性骨髓瘤的用途。
4 (4 fluorine 2 methyoxyphenyl) N [{3 (S methyl sulfinyl imine) methyl] phenyl} 1,3,5 three triazine 2 amine for use in the treatment of multiple myeloma
The present invention relates to 4 (4 fluorine 2 methyoxyphenyl) N [{3 (S methyl sulfinyl imine) methyl] phenyl} 1,3,5 three triazine 2 amine (compound A), more specifically (+) 4 (4 fluoride 2 methyoxyphenyl) N [{3 (S methyl sulfinyl imine) methyl] phenyl} 1,3,5 three triazine 2 amine (compound A'), for use in the treatment of multiple myeloma.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺用于治疗多发性骨髓瘤的用途本专利技术涉及4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(化合物A)，更特别是(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(化合物A')用于治疗多发性骨髓瘤的用途。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)蛋白家族由为细胞分裂周期的关键调节物的成员(细胞周期CDK)，参与基因转录调节的成员(转录CDK)以及具有其它功能的成员组成。CDK要求激活与调节性细胞周期蛋白亚基的联系。为细胞周期CDK的CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D和CDK6/细胞周期蛋白D被顺序地激活，以驱动细胞进入并通过细胞分裂周期。为转录CDK的CDK9/细胞周期蛋白T和CDK7/细胞周期蛋白H通过羧基末端结构域(CTD)的磷酸化调节RNA聚合酶II的活性。正转录因子b(P-TEFb)为CDK9和四种细胞周期蛋白配偶体(cyclinpartner)之一的异二聚体，所述四种细胞周期蛋白配偶体为细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b。而CDK9(NCBIGenBankGeneID1025)排它性地参与转录调节，此外CDK7作为CDK-激活激酶(CAK)参与细胞周期调节。通过RNA聚合酶II进行的基因转录由在启动子区域组装起始前复合物以及CDK7/细胞周期蛋白H磷酸化CTD的Ser5和Ser7而引发。对于大部分的基因，RNA聚合酶II在其沿DNA模板移动20-40个核苷酸后停止mRNA转录。RNA聚合酶II的这种启动子近侧暂停由负性延伸因子调节，并且被认为是响应多种刺激调节快速诱导的基因的表达的主要控制机制(Cho等人,CellCycle2010,9,1697)。通过CTD的Ser2的磷酸化以及负性延伸因子的磷酸化和失活，P-TEFb关键性地参与克服RNA聚合酶II的启动子近侧暂停和转为生产性延伸状态。P-TEFb自身的活性通过数种机制调节。大约一半的细胞P-TEFb以与7SK小核RNA(7SKsnRNA)、La相关蛋白7(LARP7/PIP7S)和六亚甲基双乙酰胺诱导蛋白1/2(HEXIM1/2,He等人,Mol.Cell2008,29,588)的失活复合物的形式存在。其余的一半P-TEFb以包含溴结构域蛋白Brd4的活性复合物的形式存在(Yang等人,Mol.Cell2005,19,535)。Brd4通过与乙酰化组蛋白的相互作用将P-TEFb募集至预备基因转录的染色质区域。通过交替地与其正性调节物和负性调节物相互作用，使P-TEFb保持功能平衡：与7SKsnRNA复合物结合的P-TEFb表示储库，根据细胞转录和细胞增殖的要求可以由其释放活性P-TEFb(Zhou&Yik,Microbiol.Mol.Biol.Rev.2006,70,646)。此外，P-TEFb的活性通过包括磷酸化/去磷酸化、泛素化和乙酰化的翻译后修饰调节(在Cho等人,CellCycle2010,9,1697中综述)。P-TEFb异二聚体的CDK9激酶活性的下调与多种人病理学环境相关，例如过度增殖性疾病(例如癌症)、病毒诱导的感染性疾病或心血管疾病。癌症被认为是通过增殖和细胞死亡(凋亡)的失衡介导的过度增殖性病症。在多种人肿瘤中发现高水平的抗凋亡Bcl-2-家族蛋白，并且其导致肿瘤细胞的存活延长以及治疗抵抗。已证明P-TEFb激酶活性的抑制降低RNA聚合酶II的转录活性，其导致短寿的抗凋亡蛋白特别是Mcl-1和XIAP的下降，重装肿瘤细胞经历凋亡的能力。与转化的肿瘤表型相关的许多其它蛋白(例如Myc、NF-kB应答基因转录物、有丝分裂激酶)为短寿蛋白或由短寿转录物编码，其对于由P-TEFb抑制介导的RNA聚合酶II活性的降低敏感(在Wang&Fischer,TrendsPharmacol.Sci.2008,29,302中综述)。许多病毒依赖宿主细胞的转录机器来转录它们自身的基因组。在HIV-1的情况下，RNA聚合酶II被募集至病毒LTR内的启动子区域。病毒转录激活物(Tat)蛋白与初生的病毒转录物结合，并克服通过P-TEFb的募集产生的启动子近侧RNA聚合酶II暂停，其继而促进了转录延伸。此外，Tat蛋白通过代替7SKsnRNA复合物内的P-TEFb抑制蛋白HEXIM1/2来增加活性P-TEFb部分。近期的数据已证明P-TEFb的激酶活性的抑制足以在对宿主细胞无细胞毒性的激酶抑制剂浓度下阻断HIV-1复制(在Wang&Fischer,TrendsPharmacol.Sci.2008,29,302中综述)。相似地，已对其它病毒例如B-细胞癌症相关Epstein-Barr病毒报道了病毒蛋白的P-TEFb募集，其中核抗原EBNA2蛋白与P-TEFb(Bark-Jones等人,Oncogene2006,25,1775)和人嗜T-淋巴病毒1型(HTLV-1)相互作用，其中转录激活物Tax募集P-TEFb(Zhou等人,J.Virol.2006,80,4781)。心脏肥大，其是心脏对于机械过载和压力(血流动力压力，例如高血压、心肌梗死)的适应性响应，长期可导致心力衰竭和死亡。已证明心脏肥大与心肌细胞中的转录活性增加和RNA聚合酶IICTD磷酸化相关。发现通过从失活的7SKsnRNA/HEXIM1/2复合物分离来激活P-TEFb。这些发现提示将P-TEFb激酶活性的药理学抑制作为治疗心脏肥大的治疗方法(在Dey等人,CellCycle2007,6,1856中综述)。总之，多条证据提示P-TEFb异二聚体(=CDK9和四种细胞周期蛋白配偶体之一，所述四种细胞周期蛋白配偶体为细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)的CDK9激酶活性的选择性抑制代表治疗疾病的创新方法，所述疾病例如癌症、病毒性疾病和/或心脏疾病。CDK9属于至少13种密切相关的激酶的家族，其中细胞周期CDK亚基在细胞增殖的调节中实现多种作用。因此，期望对细胞周期CDK(例如CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D、CDK6/细胞周期蛋白D)和CDK9的共同抑制影响正常增殖组织，例如肠粘膜、淋巴和造血器官以及生殖器官。因此，为了使CDK9激酶抑制剂的治疗范围最大化，要求对于CDK9具有高选择性的分子。在许多不同的出版物中描述普通的CDK抑制剂以及CDK9抑制剂：WO2008129070和WO2008129071均描述了作为普通的CDK抑制剂的2,4-双取代的氨基嘧啶。还声称这些化合物中的一些可以分别地起选择性CDK9抑制剂的作用(WO2008129070)和起CDK5抑制剂的作用(WO2008129071)，但没有给出具体的CDK9IC50(WO2008129070)或CDK5IC50(WO200812971)数据。WO2008129080公开了4,6-双取代的氨基嘧本文档来自技高网...
【技术保护点】
根据式(I)的4‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑{3‑[(S‑甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}‑1,3,5‑三嗪‑2‑胺或其生理上可接受的盐或对映异构体之一，
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.24 EP 15160582.11.根据式(I)的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺或其生理上可接受的盐或对映异构体之一，在制备治疗个体癌症的药物中的用途，其中制备所述药物用于治疗多发性骨髓瘤。2.根据权利要求1的式(I)的化合物的用途，其中使用对映异构体(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺或其生理上可接受的盐之一。3.式I的化合物4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺或其生理上可接受的盐或对映异构体之一，其用于治疗多发性骨髓瘤的用途。4.根据权利要求3的化合物，其中使用对映异构体(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺或其生理上可接受的盐之一。5.式I的化合物4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺或其生理上可接受的盐或对映异构体之一，其用于治疗和/或预防多发性骨髓瘤的方法中的用途。6.根据权利要求5的化合物，其中使用对映异构体(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺或其生理上可接受的盐之一。7.式I的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-...
【专利技术属性】
技术研发人员：A肖尔茨，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。