非对应选择性合成1-芳基-1H-吡啶[3,4-b]吲哚衍生物制造技术

本发明专利技术公开了一种以(

The corresponding non selective synthesis of 1 aryl 1H pyridine [3,4 b] indole derivatives

The invention is disclosed.

【技术实现步骤摘要】
非对应选择性合成1-芳基-1H-吡啶[3,4-b]吲哚衍生物
本专利技术涉及1H-吡啶[3,4-b]吲哚类化合物合成，特别是一类含两个手性中心的1-芳基-1H-吡啶[3,4-b]吲哚衍生物类化合物合成，属于不对称合成领域。
技术介绍
手性是自然界的基本特征，如果一个分子不能与其镜像重合，该分子就称为手性分子。自然界中许多生物活性分子都是手性分子。当两个分子的原子组成相同，但空间结构不同，它们之间是实物与镜像的关系，也可以比作左右手的关系时，这两个分子互为对映异构体。在生命的产生和演变过程中起到关键作用的生物分子几乎都是有手性的，如天然存在的糖为(D)-构型，氨基酸为(L)-构型，而蛋白质和DNA的螺旋构象都是右旋的。因此，当手性物质作用于这个不对称的生物界时，两个异构体表现出来的生物活性往往是不同的，甚至是截然相反的。对于手性药物而言，两种异构体的药效通常是有差别的，比如(S)-萘普生的镇痛抗炎活性是(R)-萘普生的28倍。治疗前列腺肥大的药物哈洛，其(R)-对映体对肾上腺素受体拮抗活性是(S)-对映体的320倍。又如(S)-布洛芬口服15分钟后即可起到镇痛作用，而外消旋的布洛芬却需30分钟。有时同一药物的两种对映体的药理作用也不同，如氯胺酮的(S)-对映体有麻醉作用，而(R)-对映体却具有兴奋和使心理失调作用，因此其外消旋体既药效低又有副作用；沙丁胺醇的(R)-对映体具有抗组胺治疗哮喘的作用，而(S)-对映体却具有使气管收缩作用，所以临床上使用外消旋体其治疗效果会很差。更重要的是如果同一药物两个对映体的毒副作用不同，使用消旋体会带来危险，对此人类曾经有过惨痛的教训。德国一家制药公司在上世纪五十年代开发的一种治疗妊娠反应的镇静药酞胺哌啶酮（商品名：反应停），药效很好，但很快发现服用了反应停的孕妇生出的婴儿很多是四肢残缺的畸形儿。虽然各国当即停止了反应停的销售，但己经造成了数以万计的儿童畸形，成为震惊国际医药界的药物事故。后来发现在反应停包含的两种不同构型的异构体中，只有一对映体能起到治病的作用，而另一对映体有致畸作用。针对外消旋药物的潜在危险性，美国食品与药品管理局（FDA）在1992年颁布新法案，严格限制外消旋体药物的使用。该法案要求上市新药要尽可能以单一手性的异构体形式出售，如以外消旋形式出售的应该严格研究另外一种异构体的药理性质。其它西方发达国家也相继提出了类似的法案。这些法案对精细化学工业提出了新挑战。药物制造商从此必须寻找获得单一手性异构体的有效途径。总体上，当前制备光学活性物质的方法大概有天然物提取法、酶转化法、消旋化合物拆分法、不对称合成法等。从研究历史的角度讲，二十世纪九十年代以后，不对称合成法取得了突飞猛进的发展。手性配体加速的催化不对称反应是最具挑战性的研究领域之一，因为它融合了“有机合成、配位化学、均相催化、动力学与机理研究，以及高等立体化学概念等。不对称催化随着手性催化剂的大量涌现，催化反应类型的不断拓展，成为发展最快的研究方法。这种方法仅需少量的手性催化剂，就可合成出大量的手性药物手性增殖，且污染小，是符合环保要求的绿色合成，从而引起了人们的极大关注，近年来已成为有机化学界的研究热点。不对称催化合成与工业密切相关，它可以说是有机合成中的高等技术。医药公司通常比较关注生产过程中副产物的处置以及化工生产过程中效率低下和成本控制的问题，因此有效的不对称催化合成方法与技术对他们具有极大的吸引力。此外，香料、食品添加剂及农药等行业同样存在“手性”的要求。手性液晶、含手性主链的聚合物因具有独特的理化性能可作为特殊的器件材料而越来越受到人们的重视。这些都促使了不对称催化合成在近二十年的迅猛发展，2001年诺贝尔化学奖更是将这种热潮推到了顶峰。Knowls,Noyori和Sharpless正是在这一领域作出了巨大贡献，而共同分享了2001年的化学诺贝尔奖。中国专利技术专利CN201610804063.1（申请日期：2016.09.06；专利技术人：杨维清、李洪洋、王会镇；名称：一类含两个手性中心的脒类化合物合成及用途；公开公告号：CN106432237A）中报道了一类通式为MIPO(MIPO其简称由母体化合物母环英文名称5-(methylimino)piperaz-in-2-one简写得来)的含两个手性中心的1-甲基-5-甲基亚胺基-哌嗪-2-酮衍生物类化合物（式1）及其合成方法。该专利技术通式MIPO所表示为如下所示一类化合物结构式（式1）：MIPO的结构中含有1个苯环、1个吡咯环，1个哌啶环，1个哌嗪氮杂环。在MIPO的母体结构中，R1表示芳基、取代芳基、杂环芳基、取代杂环芳基；R2表示氢或者烷基、环烷基；R3表示氢或者烷基、环烷基；*代表手性。MIPO的结构中含有两个手性中心(即含有两个手性碳),因此同一种分子式的MIPO结构中,就可能存在四种手性异构体（MIPO-1、MIPO-2、MIPO-3、MIPO-4的结构，如式2所示）。该专利技术通式为MIPO的化合物合成用以下反应简式描述如下：通式为MIPO的目标化合物由通式为A的化合物H2NR2（氨或者一取代的氨）和通式为B的化合物（1-哌嗪-1,4-二酮衍生物类化合物）进行反应得到（式3）。其中，通式A、B中的R1、R2、R3指代与通式MIPO相同。式3中通式为B的化合物（1-哌嗪-1,4-二酮衍生物类化合物）由通式为C的化合物（四氢吡啶并[3,4-b]-2-氯乙酰基吲哚-3-甲酸甲酯衍生物）和通式为D的化合物H2NR3（氨或者一取代的氨）经过缩合、分子内关环反应合成得到（式4）。式4中通式为C的化合物（四氢吡啶并[3,4-b]-2-氯乙酰基吲哚-3-甲酸甲酯衍生物）由通式为E的化合物（四氢吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸甲酯衍生物）和氯乙酰氯经过酰化反应合成得到（式5）。式5中通式为E的化合物（四氢吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸甲酯衍生物）由化合物F(色氨酸甲酯)和醛（R1CHO）为起始原料，经过缩合，然后分子内关环得到通式为E的化合物（式6）。从上述反应来看，反应式3、4、5都不涉及手性中心的产生。手性中心的产生只是在反应式6中，即化合物E的合成步骤中。前述专利技术专利CN201610804063.1（申请日期：2016.09.06；专利技术人：杨维清、李洪洋、王会镇；名称：一类含两个手性中心的脒类化合物合成及用途），实施例9（专利技术专利申请说明书第17页，第0046段~0048段，及该专利技术说明书中表3相关数据）中进一步说明了：同一分子式的四个手性异构体（例如：MIPO-6-1~MIPO-6-4）杀菌/抑菌活性存在差异。对映异构体（MIPO-6-1与MIPO-6-4是一对对映异构体；MIPO-6-2与MIPO-6-3是一对对映异构体）之间的杀菌/抑菌活性基本相同。但是，非对映异构体（MIPO-6-1与MIPO-6-2是一对非对映异构体；MIPO-6-1与MIPO-6-3也是一对非对映异构体；MIPO-6-4与MIPO-6-2是一对非对映异构体；MIPO-6-4与MIPO-6-3也是一对非对映异构体；）之间杀菌/抑菌活性存在明显差异。根据原始实验数据（实施例9的实验方法和原始数据），以黄瓜霜霉病菌（V1）为例，活性化合物MIPO-6-1对其本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类含两个手性中心的1‑芳基‑1H‑吡啶[3,4‑b]吲哚‑3‑羧酸甲酯类衍生化合物E不对称合成方法，其特征在于以(

【技术特征摘要】
1.一类含两个手性中心的1-芳基-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯类衍生化合物E不对称合成方法，其特征在于以(R)-色氨酸甲酯及醛为主要起始原料，以手性路易斯酸Salen-Mn为催化剂、(R)-α-甲基-4-硝基苯乙酸为手性添加剂的合成方法，主要化学反应式如下：具体合成方法为：向干燥的反应试管中加入磁力搅拌子、前述制备的手性路易斯酸催化剂（Salen-Mn-OTf），新烧制的无水硫酸镁、抽真空干燥,用高纯氮气置换三次,氮气保护下依次加入无水溶剂、反应底物醛，25℃搅拌15分钟；再将反应液冷至-20℃，再加入(R)-色氨酸甲酯,-20℃搅拌反应48~72小时；-20℃加入手性添加剂(R)-α-甲基-4-硝基苯乙酸，并让其逐渐升至室温，并在室温搅拌反应4小时；将反应体液倒入适量碳酸氢钠饱和水溶液，使其呈碱性...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨维清，杨梓轩，佘明虎，刘荣霞，张啸晨，王宏，任川洪，
申请(专利权)人：西华大学，
类型：发明
国别省市：四川,51