苯并咪唑呼吸道合胞病毒抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及苯并咪唑呼吸道合胞病毒抑制剂。本发明专利技术涉及对于RSV复制具有抑制活性且具有下式的苯并咪唑，其前药、

Benzimidazole respiratory syncytial virus inhibitor

The present invention relates to a benzimidazole respiratory syncytial virus inhibitor. The present invention relates to a benzimidazole, which has an inhibitory activity and a lower type of RSV replication, its prodrug,

【技术实现步骤摘要】
苯并咪唑呼吸道合胞病毒抑制剂本申请是申请日为2011年12月16日，申请号为201180060277.8，专利技术名称为“苯并咪唑呼吸道合胞病毒抑制剂”的专利技术专利申请的分案申请。专利
本专利技术涉及具有抗病毒活性，特别是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的苯并咪唑。本专利技术进一步涉及制备这些苯并咪唑、包含这些化合物的组合物，及所述化合物于治疗呼吸道合胞病毒感染的用途。
技术介绍
人类RSV或呼吸道合胞病毒为一大的RNA病毒，副粘液病毒科(Paramyxoviridae)，肺炎病毒亚科(pneumoviridae)以及牛RSV病毒的成员。人类RSV造成全世界各年龄层的人的一系列呼吸道疾病，其为婴儿和儿童期下呼吸道疾病的主要病因。超过一半的所有婴儿在其出生第一年遭遇RSV，及几乎所有的婴儿在其出生后二年内遭遇RSV。幼儿感染可能会造成持续多年的肺损伤及可能造成日后的慢性肺疾病(慢性哮鸣、气喘)。较大的儿童和成人常会因RSV感染而罹患(严重)的普通感冒。在老年阶段，易感染性再度增加，且RSV已涉及许多老年人肺炎的爆发，造成重大死亡率。被特定亚型的病毒感染并不会饱和人们在下个冬季免于后来的相同亚型的RSV分离株感染。因此，尽管仅存有二种亚型A和B，RSV的再感染仍为常见的。当今仅有三种已被核准用于对抗RSV感染的药物。第一种为利巴韦林(ribavirin)，一种核苷类似物，其提供住院儿童的严重RSV感染的喷雾治疗。喷雾的给药路径、毒性(致畸性的风险)、成本和高度可变的功效限制了其用途。其它二种药物RespiGam®(RSV-IG)和Synagis®(帕利珠单抗)，为多克隆株抗体和单克隆抗体免疫刺激剂，意欲以预防的方式来使用。二种皆非常昂贵并需要非经肠给药。迄今为止，其它开发安全和有效的RSV疫苗的试图皆遭遇失败。灭活疫苗无法防御疾病，且事实上在某些病例中，在后续的感染期间加重了疾病。已试验活性减毒疫苗，但成果有限。显然，存在着对有效、无毒及给药容易的抗RSV复制的药物。提供能经口服给予的抗RSV复制的药物将是特别优选的。关于苯并咪唑抗病毒剂的参考文献为WO01/95910。在文中提出具有抗病毒活性的化合物，其还带有超过从0.001μM至高达50μM的广泛范围的EC50值(其无法正常地表现所希望的生物活性)。另一参考文献为WO03/053344，涉及具相同的活性范围的取代的2-甲基-苯并咪唑RSV抗病毒剂。另一关于相同活性范围的化合物的有关背景的参考文献为WO02/26228，其涉及苯并咪唑酮抗病毒剂。一篇关于5-取代的苯并咪唑化合物的RSV抑制作用的结构-活性关系的参考文献为X.A.Wang等,生物有机和药物化学通信(BioorganicandMedicinalChemistryLetters)17(2007)4592-4598。合乎需要的是提供具抗病毒活性的新药物。特别是，提供具有RSV复制抑制活性的新药物将是迫切需要的。另外，解开化合物结构，使其获得比现有技术公开的化合物更高的抗病毒生物活性，且特别具有低于0.001μM的EC50值代表的活性。还需要发现具有口服抗病毒活性之化合物。进一步需要的是找出具有口服抗病毒活性的化合物。专利技术简述为了能更好地说明一或多个前述要求，本专利技术在一方面提出以式I表示的抗病毒苯并咪唑化合物、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构形式；式(I)其中各X独立地是C或N；R1是H；R2选自Br和Cl；R3是-(CR6R7)n-R8；R4选自H、C3-C7环烷基、C2-C10烯基、-(CR6R7)n-R8、-CH2-p-氟苯基、CH2CF3和-SO2CH3，当X为C时，R5存在，其中各R5彼此独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素和CN；当X是N时，R5不存在；R6和R7各自独立地选自H和C1-C10烷基、C3-C7环烷基；或R6与R7一起形成5至6员脂族或芳族环，其任选地含有一或多个选自基团N、S、O的杂原子；R8选自H、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3-C7环烷基、NR6SO2R6、SO2NR6R7、NR6SO2C3-C7环烷基、CN、NR6R7、COOH、COOR6、CONR6R7、OCOC1-C6烷基、CONR6SO2R7、CONHR6SO2R7、CONHR6SO2NR6R7CONR6SO2NR6R7、邻苯二甲酰亚氨基或5至6员脂族或芳族环，其任选地含有一或多个选自基团N、S、O的杂原子；n是从1至6的整数。在另一个实施方案中，各X独立地是C或N；R1是H；R2选自Br和Cl；R3是-(CR6R7)n-R8；R4选自H、C3-C7环烷基、C2-C10烯基和-SO2CH3；当X为C时，R5存在，其中各R5彼此独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素和CN；当X是N时，R5不存在；R6和R7各自独立地选自H和C1-C10烷基；或R6与R7一起形成5至6员脂族环，其任选地含有选自基团N、S、O的杂原子；R8选自H、OH、CF3、CHF2、F、SO2CH3、SO2C3-C7环烷基、NR6SO2R6、SO2NR6R7、NR6SO2C3-C7环烷基、CN、NR6R7、COOH、COOR6、CONR6R7、OCOC1-C6烷基；n是从2至6的整数。在另一方面，本专利技术涉及用于在温血动物，优选在人类中，治疗RSV感染的前述化合物。在又一方面，本专利技术提出于有此需要的患者中治疗病毒性RSV感染的方法，其包括给予所述患者有效量的上述定义的化合物。在还一方面，本专利技术涉及上述定义的化合物在制备治疗RSV感染的药物中的用途。在进一步的方面，本专利技术涉及包括上述定义的化合物和药学上可接受的赋形剂的药用组合物。在更进一步的方面，本专利技术提供制备上述定义的化合物的方法。专利技术详述本专利技术是基于出乎意料的发现，即某些5-取代的苯并咪唑化合物，特别是氯或溴取代基R2，提供具有出乎意料的抗RSV的强生物学活性的化合物。即使在结构活性的科学呈现(上述Wang的参考文献)，没有浮现本专利技术的明智组合。Wang提出的结果均未提示生物活性超越上述0.001μM-50μM的范围。本专利技术将就特定的实施方案及有关某些实施例进一步说明，但本专利技术不限于此，但仅受限于权利要求书。当术语“包含”用于本说明书和权利要求书中时，其不应排除其它要素或步骤。除非另有其它说明，否则在使用不明确或确定的物品中提及一单数名词例如“一”、“一个”或“该”时，则此名词包括该名词的复数。术语“前药”，如贯穿本文中所用的是指药学上可接受的衍生物，例如酯和酰胺，以使得所产生的衍生物的生物转化产物为如式(I)化合物所定义的活性药物。Goodman和Gilman(治疗学的药理学基础(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics),第8版,McGraw-Hill,Int.Ed.1992,“药物的生物转化(BiotransformationofDrugs)”,p.13-15)描述的前药结合到本文中作为参考。前药的特征为良好的水溶解度和生物可利用性，及在活体内容易代谢成活性的抑制剂。如比本文中所用的C1-C6烷基作为基团或基团的部分，被定义为具有1至6个碳原子的直链或支本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I代表的化合物或其加成盐，

【技术特征摘要】
2010.12.16 EP 10195467.51.一种式I代表的化合物或其加成盐，式I其中各X独立地是C或N；R1是H；R2选自Br和Cl；R3是-(CR6R7)n-R8；R4是C3-C7环烷基，当X为C时，R5存在，其中各R5各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素和CN；当X是N时，R5不存在；R6和R7各自独立地选自H和C1-C10烷基、C3-C7环烷基；或R6与R7一起形成5至6元脂族或芳族环，其任选地含有一或多个选自N、S、O的杂原子；R8选自：H、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3-C7环烷基、NR6SO2R6、SO2NR6R7、NR6SO2C3-C7环烷基、CN、NR6R7、COOH、COOR6、CONR6R7、OCOC1-C6烷基、CONR6SO2R7、CONH-R6-SO2R7、CONH-R6-SO2NR6R7CONR6SO2NR6R7、邻苯二甲酰亚氨基或5至6元脂族或芳族环，其任选地含有一或多个选自N、S、O的杂原子；n是从1至6的整数。2.依据权利要求1的化合物，其中R4选自C3-C7环烷基、C2-C10烯基和-SO2CH3；R6和R7各自独立地选自H和C1-C10烷基；或R6与R7一起形成5至6元脂族环，其任选地含有选自N、S、O的杂原子；R8选自：H、OH、CF3、CHF2、F、SO2CH3、SO2C3-C7环烷基、NR6SO2R6、SO2NR6R7、NR6SO2C3-C7环烷基、CN、NR6R7。3.依据权利要求1或2的化合物，其中R2是Br。4.依据权利要求1或2的化合物，其中R2是...

【专利技术属性】
技术研发人员：LP库伊曼斯，SD德明，胡丽丽，THM容克斯，PJMB拉博瓦松，A塔里，SMH旺德维尔，
申请(专利权)人：爱尔兰詹森科学公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰,IE