一种包裹有难溶于水药物的蛋白质颗粒的制备方法技术

本发明专利技术提供一种包裹有难溶于水药物的蛋白质颗粒的制备方法，包括以下步骤：i)将难溶于水药物与液态增溶剂溶解于难溶于水药物的良溶剂；ii)从步骤i)的产物中去除部分或全部所述难溶于水药物的良溶剂；iii)将步骤ii)的产物与蛋白质混合；iv)将步骤iii)的产物在难溶于水药物的不良溶剂中分散，获得包裹有难溶于水药物的蛋白质颗粒。本发明专利技术方法药物载量高、制备简单、适合工业化生产。

A preparation method of protein particles that are difficult to dissolve in water

The invention provides a method for producing a coated with protein particles insoluble drug, which comprises the following steps: I) insoluble in water solvent and liquid drug solubilizing agent dissolved in water insoluble drugs; ii) from step I) a good solvent to remove part or all of the insoluble drug product in water; iii) the step II) and the product of protein mixture; IV) the step III) dispersed products in poor solvent insoluble drugs, get coated with protein particles insoluble drugs. The method of the invention has high drug load, simple preparation and suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种包裹有难溶于水药物的蛋白质颗粒的制备方法
本专利技术属于制药领域，具体涉及一种包裹有难溶于水药物的蛋白质颗粒的制备方法。
技术介绍
药物的纳米递送系统是指利用材料包载药物形成纳米粒子。研究发现药物经纳米递送系统包载可以改变药物在体内的释放、分布和代谢行为，经过表面修饰改造甚至可以实现药物的靶组织及靶细胞的特异性摄取、特异性结合以及蓄积，增加药物的治疗效果，同时减少因全身性用药而带来的毒副作用，提高病人的顺应性。因此，纳米递送载体为药物更好的发挥疗效提供了新的途径。白蛋白纳米粒是目前最受关注的纳米递送系统之一，由于白蛋白为内源性物质，具有无毒、无免疫源性、生物可降解和生物相容性高的特点，同时，很多药物都能与体内血浆蛋白结合，因此白蛋白为天然的理想药物载体。目前已有紫杉醇白蛋白纳米粒上市，国内已有进口。该制剂不仅将原制剂的最高耐受量提高近50％，同时避免使用乙醇和Cremophor-EL等增溶剂，极大的提高了患者的顺应性，减小用药时的痛苦。因此，人血白蛋白纳米制剂具有极大的应用前景。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种包裹有难溶于水药物的蛋白质颗粒的制备方法。本专利技术第一方面提供一种包裹有难溶于水药物的蛋白质颗粒的制备方法，包括以下步骤：i)将难溶于水药物与液态增溶剂溶解于难溶于水药物的良溶剂；ii)从步骤i)的产物中去除部分或全部所述难溶于水药物的良溶剂；iii)将步骤ii)的产物与蛋白质混合；iv)将步骤iii)的产物在难溶于水药物的不良溶剂中分散，获得包裹有难溶于水药物的蛋白质颗粒。在一个实施方案中，本专利技术任一项的方法，该方法45℃以下的温度进行，优选在40℃以下的温度进行，优选在35℃以下的温度进行，再优选在30℃以下的温度进行。在一个实施方案中，步骤i)的产物为液体(例如澄明溶液)。在一个实施方案中，步骤ii)的产物为液体(例如澄明溶液)。在一个实施方案中，难溶于水药物在步骤ii)的产物中以溶液状态存在。在一个实施方案中，本专利技术任一项的方法，所述液态增溶剂包括：丙醇(例如异丙醇)、液态聚乙二醇(例如聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800中的一种或多种)、吐温(例如吐温20或吐温80)、司盘和甘油中的一种或多种。在一个实施方案中，本专利技术任一项的方法，所述液态增溶剂包括：液态聚乙二醇(例如聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800中的一种或多种)或吐温(例如吐温20或吐温80)。在一个实施方案中，本专利技术任一项的方法，所述难溶于水药物的良溶剂包括乙醇、甲醇、乙醚、二氯甲烷和氯仿中的一种或多种。在一个实施方案中，本专利技术任一项的方法，所述难溶于水药物的良溶剂包括乙醇。在一个实施方案中，本专利技术任一项的方法，所述难溶于水药物的不良溶剂包括水；优选地，所述难溶于水药物的不良溶剂包括生理可接受的水溶液；优选地，所述难溶于水药物的不良溶剂包括缓冲溶液；优选地，所述难溶于水药物的不良溶剂包括盐和/或糖的水溶液。在一个实施方案中，本专利技术任一项的方法，步骤ii)包括：采用选自旋转蒸发、加热、抽真空中的一项或多项从步骤i)的产物中去除全部或部分难溶于水药物的良溶剂；优选地，难溶于水药物的良溶剂在步骤ii)的产物中含量为1wt％以下。在一个实施方案中，本专利技术任一项的方法，步骤iii)中，所述蛋白质是粉末状。在一个实施方案中，本专利技术任一项的方法，所述蛋白质为白蛋白；优选地，所述白蛋白包括选自重组白蛋白、天然白蛋白和修饰白蛋白中的一种或多种。在一个实施方案中，本专利技术任一项的方法，步骤iv)包括：采用选自搅拌、剪切、超声、均质、研磨中的一项或多项操作，将步骤iii)的产物在第二溶剂中分散。在一个实施方案中，本专利技术任一项的方法，还包括以下步骤：从步骤iv)的产物中去除液态增溶剂；优选地，采用选自透析、凝胶过滤、微柱洗脱中的一项或多项，从步骤iv)的产物中去除液态增溶剂。在一个实施方案中，本专利技术任一项的方法，还包括以下步骤：从步骤iv)的产物中分离白蛋白颗粒；优选地，采用离心、过滤和干燥(例如冷冻干燥)中的一项或多项，从步骤iv)的产物中分离白蛋白颗粒。在一个实施方案中，本专利技术任一项的方法，所述难溶于水药物包括紫杉醇、多烯紫杉醇、喜树碱、羟基喜树碱、雷帕霉素、多柔比星、伊曲康唑、尼莫地平中的一种或多种。在一个实施方案中，本专利技术任一项的方法，其特征在于该蛋白纳米颗粒的平均粒径为100～1000nm，例如200～2000nm，再例如150～250nm。本专利技术第二方面提供一种包裹有难溶于水药物的蛋白质颗粒，其由本专利技术任一项的方法制得。1g(ml)难溶于水药物能够在少于30ml难溶于水药物的良溶剂中溶解。1g(ml)难溶于水药物在少于30ml难溶于水药物的不良溶剂中不能完全溶解。在一个实施方案中，液态增溶剂是指能够增加难溶于水药物的溶解度的液体物质。在一个实施方案中，液态增溶剂是水溶性的。在一个实施方案中，难溶于水药物的良溶剂是指能够有效溶解难溶于水药物的溶剂。在一个实施方案中，难溶于水药物的不良溶剂是指水性介质。在一个实施方案中，所述难溶于水药物具有羟基、其他活性基团或疏水基团，使白蛋白与药物具有共价或非共价相互作用并附着于药物颗粒表面。在一个实施方案中，所述白蛋白为人源性白蛋白。在一个实施方案中，所述白蛋白为经改造或修饰后不会引起机体免疫的其他来源的白蛋白。在一个实施方案中，难溶于水药物的不良溶剂为有助于提高给药系统机体耐受性、稳定性等的溶液系统。在一个实施方案中，难溶于水药物的不良溶剂可以包括水、缓冲液、盐溶液、糖溶液以及生理可接受的溶液，在一个实施方案中，缓冲溶液可以为磷酸盐缓冲液、柠檬酸缓冲液、醋酸盐缓冲液等。在一个实施方案中，盐溶液可以为氯化钠溶液。在一个实施方案中，糖溶液可以为葡萄糖溶液、乳糖溶液、甘露醇溶液等。在一个实施方案中，生理上可接受的溶液是指口服、注射、吸入以及外用给药时机体可耐受的溶液。在一个实施方案中，难溶于水药物的不良溶剂可以包含渗透压调节剂、pH调节剂、冻干保护剂、助悬剂、稳定剂等。在一个实施方案中，步骤i)、ii)或iii)的产物中不包括难溶于水药物的不良溶剂，例如不包括水。在一个实施方案中，本专利技术任一项的方法，包括修饰包裹有难溶于水药物的蛋白质颗粒的步骤。在一个实施方案中，包裹有难溶于水药物的蛋白质颗粒可以经高分子聚乙二醇(例如聚乙二醇2000或聚乙二醇4000)、靶向修饰高分子聚乙二醇等材料修饰，以获得长循环或者长循环靶向递送功能。在一个实施方案中，包裹有难溶于水药物的蛋白质颗粒的尺寸为100～1000nm，例如150～250nm，再例如170～210nm，再例如140～160nm，再例如186nm、173nm、192nm、204nm或193nm。在一个实施方案中，本专利技术任一项的制备方法是首先将难溶性药物与液态增溶剂在良溶剂(例如乙醇)存在条件下溶解，然后除去良溶剂，形成难溶性药物与液态增溶剂的液态复合物，该复合物中难溶性药物是以溶液状态存在的；然后该液态复合物与蛋白粉末混合后，加入不良溶剂中分散，难溶性药物析出并被蛋白包裹，形成纳米粒。该方法制备过程中可以不使用高温，有利于增加药物的稳定性。本专利技术的有益效果一个或多个实施例具有以下一项或多项有益效本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包裹有难溶于水药物的蛋白质颗粒的制备方法，包括以下步骤：i)将难溶于水药物与液态增溶剂溶解于难溶于水药物的良溶剂；ii)从步骤i)的产物中去除部分或全部所述难溶于水药物的良溶剂；iii)将步骤ii)的产物与蛋白质混合；iv)将步骤iii)的产物在难溶于水药物的不良溶剂中分散，获得包裹有难溶于水药物的蛋白质颗粒。

【技术特征摘要】
1.一种包裹有难溶于水药物的蛋白质颗粒的制备方法，包括以下步骤：i)将难溶于水药物与液态增溶剂溶解于难溶于水药物的良溶剂；ii)从步骤i)的产物中去除部分或全部所述难溶于水药物的良溶剂；iii)将步骤ii)的产物与蛋白质混合；iv)将步骤iii)的产物在难溶于水药物的不良溶剂中分散，获得包裹有难溶于水药物的蛋白质颗粒。2.权利要求1的制备方法，所述液态增溶剂包括：丙醇(例如异丙醇)、液态聚乙二醇(例如聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800中的一种或多种)、吐温(例如吐温20或吐温80)、司盘和甘油中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的方法，所述难溶于水药物的良溶剂包括乙醇、甲醇、乙醚、二氯甲烷和氯仿中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的方法，所述难溶于水药物的不良溶剂包括水；优选地，所述难溶于水药物的不良溶剂包括生理可接受的水溶液；优选地，所述难溶于水药物的不良溶剂包括缓冲溶液；优选地，所述难溶于水药物的不良溶剂包括盐和/或糖的水溶液。5.根据权利要求1所述的方法，步骤ii)包括：采用...

【专利技术属性】
技术研发人员：李志平，杨臻博，梅兴国，胡晓琴，高月，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11