经肺递送长效毒蕈碱拮抗剂及长效β2肾上腺素能受体激动剂的组合物及相关方法与系统技术方案

本申请提供了通过定量吸入器经肺递送长效毒蕈碱拮抗剂及长效B2肾上腺素能受体激动剂的组合物、方法及系统。在特定实施例中，组合物包含悬浮介质、活性剂颗粒、以及悬浮颗粒，其中活性剂颗粒与悬浮颗粒在悬浮介质中形成共悬浮液。

Combination of long acting muscarine antagonists and long-acting beta 2 adrenergic receptor agonists through lung delivery and related methods and systems

This application provides a composition, method and system for the delivery of long effect muscarine antagonists through a lung through a quantitative inhaler and a long-acting B2 adrenergic receptor agonist. In specific embodiments, the composition includes suspension medium, active particles, and suspended particles, wherein the active particles form a co suspension with suspended particles in the suspended medium.

【技术实现步骤摘要】
经肺递送长效毒蕈碱拮抗剂及长效β2肾上腺素能受体激动剂的组合物及相关方法与系统本申请是申请号为201080033311.8、申请日为2010年5月28日、专利技术名称为“经肺递送长效毒蕈碱拮抗剂及长效β2肾上腺素能受体激动剂的组合物及相关方法与系统”的中国专利技术专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2010/036659的国家阶段申请，该国际申请要求申请日分别为2009年5月29日、2009年11月4日、2010年3月1日和2010年5月17日，申请号分别为61/182,565、61/258,172、61/309,365和61/345,536的美国临时申请的优先权。
本专利技术主要涉及通过呼吸道递送活性剂的药物制剂及方法。在某些方面中，本专利技术涉及通过定量吸入器经肺递送长效毒蕈碱拮抗剂及长效β2肾上腺素能受体激动剂的组合物、方法及系统。
技术介绍
在作用位点递送活性剂的靶向给药方法常令人向往。例如，活性剂的靶向给药可减少不期望的副作用，减少剂量需求以及治疗花费。在呼吸给药的情况中，吸入器是一种熟知的向患者呼吸道给予活性剂的装置，且已有多种不同的吸入器系统现在已经可以通过商业渠道获得。三种常见的吸入器系统包括干粉吸入器、喷雾器以及定量吸入器(MDI)。MDI可用于递送溶解或悬浮形式的药物。典型地，当被启动时，MDI使用具有相对较高蒸汽压的推进剂将含有活性剂的气溶胶液滴推送至呼吸道。干粉吸入器通常依赖患者的吸气作用从而将干粉形式的药物吸入呼吸道。在另一方面，喷雾器借由作用在液体溶液或悬浮液的能量从而形成用于吸入的气溶胶药物。MDI是利用推进剂产生压力的主动递送装置。传统地，氯氟碳(CFC)因其低毒性、具有所需的蒸汽压以及适宜形成稳定的悬浮液而被用作MDI系统的推进剂。然而，传统CFC推进剂被认为会产生负面的环境效应，从而产生了据信更加环境友好的替代推进剂例如全氟化化合物(PFC)以及氢氟烷烃(HFA)的发展。通过MDI进行递送的活性剂通常通过分散于一种推进剂或两种及以上推进剂(即，推进剂“系统”)中的微粒形式来被提供。为了形成微粒，通常将活性剂进行微粒化。悬浮于推进剂或推进剂系统中的活性剂微粒倾向于快速聚集或絮凝。对于微粒形式的活性剂该现象尤其现实。这些微粒的聚集或絮凝继而可能导致活性剂的递送复杂化。例如，聚集或絮凝可导致机械故障，比如可能由气溶胶容器的阀口堵塞所导致的故障。令人厌恶的药物颗粒的聚集或絮凝也可导致药物颗粒的快速沉积或凝稠，这些行为可能导致剂量递送的不一致，其对于高效的低剂量药物而言尤其麻烦。与此种悬浮MDI制剂相关的另一问题是是药物贮存期间的晶体生长，这会导致气溶胶性能及该MDI递送剂量的均匀性随着时间下降。最近，提出了针对含有抗胆碱能药的MDI制剂的解决方法，比如U.S.专利号6,964,759中公开的方法。一种改进干粉吸入器中气溶胶性能的方法就是引入微细颗粒载体，比如乳糖。对于MDI还没有进行过任何大范围的对于使用该微细赋形剂的研究。最近的报道中，Young等发表的“Theinfluenceofmicronizedparticulatesontheaerosolizationpropertiesofpressurizedmetereddoseinhalers”；AerosolScience40，pgs.324-337(2009)发现在MDI中使用此种微细颗粒载体实际上会导致气溶胶性能的降低。在传统CFC系统中，当MDI制剂中的活性剂溶于推进剂或推进剂系统中时，通常使用表面活性剂覆盖活性剂的表面以减少或防止聚集问题的出现并维持分散液的基本上均匀。表面活性剂以该方式进行使用有时被称为“稳定”悬浮液。然而，许多溶于CFC系统并有效的表面活性剂在HFA及PFC推进剂系统中是无效的，因为这些表面活性剂在非CFC推进剂中具有不同的溶解度特性。附图简述图1示出了本专利技术示例性的共悬浮液组合物的粒径分布，该组合物含有长效毒蕈碱拮抗剂甘罗溴铵作为活性剂。共悬浮液MDI经受了12周的循环变温处理(每6小时交替一次-5或40℃)。图2示出了本专利技术的示例性共悬浮液组合物的粒径分布，该组合物含有长效毒蕈碱拮抗剂甘罗溴铵作为活性剂。共悬浮液MDI经受了24周的循环变温处理(每6小时交替一次-5或40℃)。图3是实施例5制得的各种悬浮颗粒形态的显微照片。图4是可以对共悬浮液进行目视观察的两个小瓶的照片，其中共悬浮液是由甘罗溴铵形成的活性剂颗粒以及糖类形成的悬浮颗粒所形成。图5的图形示出了通过本专利技术所述的共悬浮液组合物给予一次四种不同剂量甘罗溴铵后经过24小时后血清中所达到的甘罗溴铵浓度。图6的图形示出了通过本专利技术所述共悬浮液给予患者一次特定剂量的甘罗溴铵后，患者的FEV1在24小时内从基础值起的平均变化值(以升计)。在此研究中，Spiriva(18μg噻托溴铵)作为活性对照组，同时还示出了给予一次Spiriva后患者的FEV1从基础值起的平均变化值(以升计)。图7是条形图，其示出了相比于安慰剂组，通过本专利技术所述的共悬浮液给予患者一次特定的四种不同剂量的甘罗溴铵后患者的FEV1从基础值起的最大变化值(以升计)，给药12小时后FEV1曲线下的面积，以及给药24小时后FEV1曲线下的面积。在该项研究中，Spiriva(18μg噻托溴铵)作为活性对照，图7同样示出了Spiriva单次给药后所测得的上述参数的结果。图8的图形示出了，在给予一次给定剂量的本专利技术所述的甘罗溴铵共悬浮液后，符合以下条件的患者的比例：FEV1从基础值起增加了12％以上并且从基础值起FEV1增加了150mL；或者跟FEV1从基础值起增加的比例无关，FEV1从基础值起的绝对增加量为200mL。在该项研究中，Spiriva(18μg噻托溴铵)作为活性对照，图8同样示出了给予一次Spiriva后测得的上述参数的结果。图9是条形图，其示出了在给予一次给定剂量的本专利技术所述的甘罗溴铵共悬浮液后患者深吸气量的最大变化。在该项研究中，Spiriva(18μg噻托溴铵)作为活性对照，图9同样示出了给予一次Spiriva后测得的上述参数的结果。图10是条形图，其示出了在给予一次给定剂量的本专利技术所述的甘罗溴铵共悬浮液后患者FEV1AUC的变化情况。该图示出了，本专利技术的甘罗溴铵共悬浮液的结果跟已报道过的研究中患者FEV1AUC变化的对比结果，在该已有研究中患者被给予一种并非按照本专利技术方法制备的甘罗溴铵的粉末制剂。图11的图形示出了，根据本专利技术所制备的示例性甘罗溴铵共悬浮液的粒径分布，该共悬浮液每次启动作用产生4.5μg的甘罗溴铵递送剂量并含有6mg/mL的悬浮颗粒，并且该共悬浮液经过循环变温处理(在-5或40℃下交替6小时)。图12的图形示出了，根据本专利技术所制备的示例性甘罗溴铵共悬浮液的粒径分布，该共悬浮液每次启动作用产生36μg的甘罗溴铵递送剂量并含有6mg/mL的悬浮颗粒，并且该共悬浮液经过循环变温处理(在-5或40℃下交替6小时)。图13的图形示出了，根据本专利技术所制备的示例性甘罗溴铵共悬浮液在容器罐有效期间的递送剂量，该共悬浮液每次启动作用产生4.5μg的甘罗溴铵递送剂量并含有6mg/mL的悬浮颗粒。图14的图形示出了，根据本专利技术所制备的示例性甘罗溴铵本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可以通过定量吸入器递送的药物组合物，包含：含有药学上可接受的推进剂的悬浮介质；多种含有活性剂的活性剂颗粒，该活性剂选自长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)活性剂以及长效β2肾上腺素能受体激动剂(LABA)活性剂；以及多个可吸入的悬浮颗粒，其中所述多种活性剂颗粒与多个悬浮颗粒发生缔合以形成共悬浮液。

【技术特征摘要】
2009.05.29 US 61/182,565;2009.11.04 US 61/258,172;1.一种可以通过定量吸入器递送的药物组合物，包含：含有药学上可接受的推进剂的悬浮介质；多种含有活性剂的活性剂颗粒，该活性剂选自长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)活性剂以及长效β2肾上腺素能受体激动剂(LABA)活性剂；以及多个可吸入的悬浮颗粒，其中所述多种活性剂颗粒与多个悬浮颗粒发生缔合以形成共悬浮液。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述包含于活性剂颗粒中的活性剂是选自甘罗溴铵、迪西皮罗尼姆、噻托溴铵、曲司氯胺、阿地溴铵、达托平及任何其药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的LAMA活性剂。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述活性剂颗粒包含甘罗溴铵，该甘罗溴铵包括任何其药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述活性剂颗粒包含晶体状的甘罗溴铵。5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中包含在悬浮介质中的甘罗溴铵活性剂颗粒的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用产生选自以下组的甘罗溴铵递送剂量：约2μg至约200μg之间、约10μg至约150μg之间、以及约15μg至约80μg之间。6.根据权利要求3所述的药物组合物，其中包含于共悬浮液中的甘罗溴铵浓度为约0.04mg/ml至约2.25mg/ml之间。7.根据权利要求3所述的药物组合物，其中以体积计至少90％的甘罗溴铵活性剂颗粒具有7μm或更小的光学直径。8.根据权利要求3所述的药物组合物，其中以体积计至少50％的甘罗溴铵活性剂颗粒具有5μm或更小的光学直径。9.根据权利要求2所述的药物组合物，其中悬浮颗粒包含多孔微观结构。10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中多孔微观结构通过使用喷雾干燥制备。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述的多孔微观结构通过喷雾干燥乳液得到，该乳液包含分散在水中的全氟溴辛烷、DSPC和氯化钙。12.根据权利要求2所述的药物组合物，其中悬浮颗粒包含选自以下组中的至少一种赋形剂：脂质、磷脂、非离子去污剂、聚合物、非离子嵌段共聚物、表面活性剂、非离子表面活性剂、生物相容性的氟化表面活性剂、碳水化合物、氨基酸、有机盐、肽、蛋白质、醛糖醇、及其组合。13.根据权利要求2所述的药物组合物，其中悬浮颗粒具有选自以下组的MMAD：约10μm至约500nm之间、约5μm至约750nm之间、及约1μm至约3μm之间。14.根据权利要求2所述的药物组合物，其中悬浮颗粒具有选自以下组中的体积中位光学直径：约0.2μm至约50μm之间、约0.5μm至约15μm之间、约1.5μm至约10μm之间、以及约2μm至约5μm之间。15.根据权利要求2所述的药物组合物，其中推进剂包含选自HFA推进剂、PFC推进剂及其组合的推进剂，并且所述的推进剂基本上不含有其它组分。16.根据权利要求2所述的药物组合物，其中悬浮颗粒总质量超过活性剂颗粒总质量。17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中悬浮颗粒总质量与活性剂颗粒总质量的比例选自以下组：大于约1.5、高达约5、高达约10、高达约15、高达约17、高达约20、高达约30、高达约40、高达约50、高达约60、高达约75、高达约100、高达约150、以及高达约200。18.根据权利要求16所述的药物组合物，其中悬浮颗粒总质量与活性剂颗粒总质量的比例选自约3∶1至约15∶1之间以及约2∶1至约8∶1之间。19.根据权利要求1所述的药物组合物，其中即使在受到至少1g、至少10g、至少50g以及至少100g加速度加速离心所放大的浮力时，所述的悬浮颗粒和活性剂颗粒仍可以维持相互缔合。20.一种治疗患者肺部疾病或症状的方法，该方法包括：提供含有药学上可接受的共悬浮液的定量吸入器，该共悬浮液包含：含有药学上可接受的推进剂的悬浮介质；多种包含活性剂的活性剂颗粒，该活性剂选自LAMA活性剂及LABA活性剂；以及多个可吸入的悬浮颗粒，其中多种活性剂颗粒与多个悬浮颗粒发生缔合；以及通过启动定量吸入器将所述的共悬浮液给予患者，其中所述给予共悬浮液组合物包括递送治疗有效量的LAMA或LABA活性剂给患者。21.根据权利要求20所述的方法，其中提供药学上可接受的共悬浮液包括提供含有多种包含LAMA活性剂的活性剂颗粒的共悬浮液。22.根据权利要求21所述的方法，其中LAMA活性剂选自甘罗溴铵、迪西皮罗尼姆、噻托溴铵、曲司氯胺、阿地溴铵、达托平，及任何其药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述的肺部疾病或症状选自以下组中的至少一种：哮喘、COPD、过敏性鼻炎、鼻窦炎、肺血管收缩、炎症、过敏、呼吸障碍、呼吸窘迫综合征、肺动脉高压、肺血管收缩、与囊性纤维化相关的肺部炎症、以及与囊性纤维化相关的肺部阻塞。24.根据权利要求23所述的方法，其中提供药学上可接受的共悬浮液包括提供包含多种含有甘罗溴铵的活性剂颗粒的共悬浮液，该甘罗溴铵包括任何其药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物。25.根据权利要求24所述的方法，其中提供药学上可接受的共悬浮液包括提供包含多种含有甘罗溴铵的活性剂颗粒的共悬浮液，该甘罗溴铵包括任何其药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物，并且包含在共悬浮液中的甘罗溴铵浓度为约0.04mg/ml至约2.25mg/ml之间。26.根据权利要求22所述的方法，其中给予药学上可接受的共悬浮液包括给予患者特定量的药学上可接受的共悬浮液，该量可以使患者的FEV1在1小时或更短时间内发生临床意义上的明显增加。27.根据权利要求22所述的方法，其中给予药学上可接受的共悬浮液包括给予患者特定量的药学上可接受的共悬浮液，该量可以使患者的FEV1在0.5小时或更短时间内发生临床意义上的明显增加。28.根据权利要求22所述的方法，其中给予药学上可接受的共悬浮液包括给予患者特定量的药学上可接受的共悬浮液，该量可以使患者的FEV1在选自0.5小时或更短、1小时或更短、以及1.5小时或更短的时间内增加150ml或更多。29.根据权利要求22所述的方法，其中给予药学上可接受的共悬浮液包括给予患者特定量的药学上可接受的共悬浮液，该量可以使患者的FEV1在0.5小时或更短时间内发生临床意义上的明显增加，并且可以将FEV1的临床意义上的明显增加维持在选自以下组中的期间：高达4小时、高达6小时、高达8小时、高达10小时、以及高达12小时或更长。30.根据权利要求23所述的方法，其中给予药学上可接受的共悬浮液包括给予患者选自以下组中的剂量的LAMA活性剂：定量吸入器每次启动作用产生200μg或更少、150μg或更少、100μg或更少、75μg或更少、50μg或更少、以及25μg或更少。31.根据权利要求23所述的方法，其中给予药学上可接受的共悬浮液包括给予患者选自以下组中的剂量的甘罗溴铵或其药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物：定量吸入器每次启动作用产生约150μg或更少、约80μg或更少、约40μg、约20μg或更少、以及约10μg或更少。32.根据权利要求26所述的方法，其中给予药学上可接受的共悬浮液包括给予患者选自以下组中的剂量的LAMA活性剂：定量吸入器每次启动作用产生200μg或更少、150μg或更少、100μg或更少、75μg或更少、50μg或更少、以及25μg或更少。33.根据权利要求26所述的方法，其中给予药学上可接受的共悬浮液包括给予患者选自以下组中的剂量的甘罗溴铵或其药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物：定量吸入器每次启动作用产生约150μg或更少、约80μg或更少、约40μg、约20μg或更少、以及约10μg或更少。34.根据权利要求22所述的方法，其中给予药学上可接受的共悬浮液包括给予特定量的药物组合物，该量可以引起深吸气量发生临床意义上的明显增加。35.一种将LAMA或LABA活性剂呼吸递送给患者的方法，该方法包括；提供包含含有药学上可接受的共悬浮液的容器罐的定量吸入器，该共悬浮液包含：含有药学上可接受的推进剂的悬浮介质；多种包含活性剂的活性剂颗粒，该活性剂选自LAMA活性剂以及LABA活性剂；以及多个可吸入的悬浮颗粒，其中多种活性剂颗粒与多个悬浮颗粒发生缔合；以及启动定量吸入器将LAMA或LABA活性剂呼吸递送给患者。36.根据权利要求35所述的方法，其中提供药学上可接受的共悬浮液包括提供含有多种包含LAMA活性剂的活性剂颗粒的共悬浮液。37.根据权利要求36所述的方法，其中LAMA活性剂选自甘罗溴铵、迪西皮罗尼姆、噻托溴铵、曲司氯胺、阿地溴铵、达托平，及任何其药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物。38.根据权利要求37所述的方法，其中LAMA活性剂是甘罗溴铵包括其药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物。39.根据权利要求36所述的方法，其中启动定量吸入器将LAMA活性剂呼吸递送给患者包括在排空容器罐的全程中以选自以下组的DDU将LAMA活性剂递送给患者：±30％或更高的DDU、±25％或更高的DDU、以及±20％或更高的DDU。40.根据权利要求36所述的方法，其中启动定量吸入器将LAMA活性剂呼吸递送给患者包括以初始微细粒子分数递送LAMA活性剂，并且定量吸入器递送的该初始微细粒子分数基本上得到维持，从而使得在排空容器罐的全程中，定量吸入器递送的微细粒子分数维持在初始微细粒子分数的80％以内。41.根据权利要求40所述的方法，其中在排空容器罐的全程中，定量吸入器递送的微细粒子分数维持在初始微细粒子分数的90％以内。42.根据权利要求40所述的方法，其中在排空容器罐的全程中，定量吸入器递送的微细粒子分数维持在初始微细粒子分数的95％以内。43.根据根据权利要求1所述的药物组合物，其中包含于活性剂颗粒中的活性剂是选自以下组的LABA活性剂：班布特罗、克仑特罗、福莫特罗、沙美特罗、卡莫昔罗、米沃特罗、茚达特罗、以及含水杨醇或吲哚基的金刚烷基衍生的β2激动剂、及任何其药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物。44.根据权利要求43所述的药物组合物，其中活性剂颗粒包含福莫特罗，该福莫特罗包括任何其药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物。45.根据权利要求44所述的药物组合物，其中活性剂颗粒包含晶体状的福莫特罗。46.根据权利要求44所述的药物组合物，其中包含在组合物中的福莫特罗活性剂颗粒的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用产生选自以下组中的福莫特罗递送剂量：约1μg至约30μg之间、约0.5μg至约10μg之间、约2μg至约5μg之间、约2μg至约10μg之间、约5μg至约10μg之间、以及约3μg至约30μg之间。47.根据权利要求44所述的药物组合物，其中包含在组合物中的福莫特罗活性剂颗粒的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用产生选自以下组中的福莫特罗递送剂量：高达约30μg、高达约10μg、高达约5μg、高达约2.5μg、高达约2μg、或高达约1.5μg。48.根据权利要求44所述的药物组合物，其中包含于共悬浮液中的福莫特罗的浓度选自约0.01mg/ml至约1mg/ml之间、约0.01mg/ml至约0.5mg/ml之间、以及约0.03mg/ml至约0.4mg/ml之间。49.根据权利要求44所述的药物组合物，其中以体积计至少90％的福莫特罗活性剂颗粒具有5μm或更小的光学直径。50.根据权利要求44所述的药物组合物，其中以体积计至少50％的福莫特罗活性剂颗粒具有2μm或更小的光学直径。51.根据权利要求43所述的药物组合物，其中悬浮颗粒包含多孔微观结构。52.根据权利要求51所述的药物组合物，其中多孔微观结构通过使用喷雾干燥制备。53.根据权利要求52所述的药物组合物，其中所述的多孔微观结构通过喷雾干燥乳液得到，该乳液包含分散在水中的全氟溴辛烷、DSPC和氯化钙。54.根据权利要求43所述的药物组合物，其中悬浮颗粒包含至少一种选自以下组中的赋形剂：脂质、磷脂、非离子去污剂、聚合物、非离子嵌段共聚物、表面活性剂、非离子表面活性剂、生物相容性的氟化表面活性剂、碳水化合物、氨基酸、有机盐、肽、蛋白质、醛糖醇、及其组合。55.根据权利要求43所述的药物组合物，其中悬浮颗粒具有选自以下组中的MMAD：约10μm至约500nm之间、约5μm至约750nm之间、以及约1μm至约3μm之间。56.根据权利要求43所述的药物组合物，其中悬浮颗粒具有选自以下组中的体积中位光学直径：约0.2μm至约50μm之间、约0.5μm至约15μm之间、约1.5μm至约10μm之间、以及约2μm至约5μm之间。57.根据权利要求43所述的药物组合物，其中推进剂包含选自HFA推进剂、PFC推进剂及其组合的推进剂，并且该推进剂基本上不含有其它组分。58.根据权利要求43所述的药物组合物，其中悬浮颗粒总质量超过活性剂颗粒总质量。59.根据权利要求58所述的药物组合物，其中悬浮颗粒总质量与活性剂颗粒总质量的比例选自以下组：大于约1.5、高达约5、高达约10、高达约15、高达约17、高达约20、高达约30、高达约40、高达约50、高达约60、高达约75、高达约100、高达约150、以及高达约200。60.根据权利要求58所述的药物组合物，其中悬浮颗粒总质量与活性剂颗粒总质量的比例选自约3∶1至约15∶1之间以及约2∶1至约8∶1之间。61.根据权利要求43所述的药物组合物，其中即使在受到至少1g、至少10g、至少50g以及至少100g加速度加速离心所放大的浮力时，所述的悬浮颗粒和活性剂颗粒仍可以维持相互缔合。62.根据权利要求20所述的方法，其中提供药学上可接受的共悬浮液包括提供含有多种包含LABA活性剂的活性剂颗粒的共悬浮液。63.根据权利要求62所述的方法，其中LABA活性剂选自以下组：班布特罗、克仑特罗、福莫特罗、沙美特罗、卡莫昔罗、米沃特罗、茚达特罗、以及含水杨醇或吲哚基的金刚烷基衍生的β2激动剂，及任何其药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物。64.根据权利要求63所述的方法，其中肺部疾病或症状选自以下组中的至少一种：哮喘、COPD、过敏性鼻炎、鼻窦炎、肺血管收缩、炎症、过敏、呼吸障碍、呼吸窘迫综合征、肺动脉高压、肺血管收缩、与囊性纤维化相关的肺部炎症、以及与囊性纤维化相关的肺部阻塞。65.根据权利要求63所述的方法，其中提供药学上可接受的共悬浮液包括提供包含多种含有福莫特罗的活性剂颗粒的共悬浮液，该福莫特罗包括任何其药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物。66.根据权利要求65所述的方法，其中提供药学上可接受的共悬浮液包括提供包含多种含有福莫特罗的活性剂颗粒的共悬浮液，该福莫特罗包括任何其药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物，并且包含于共悬浮液中的福莫特罗浓度选自以下组：约0.01mg/ml至约1mg/ml之间、约0.01mg/ml至约0.5mg/ml之间、以及约0.03mg/ml至约0.4mg/ml之间。67.根据权利要求63所述的方法，其中给予药物组合物包括给予患者特定量的药物组合物，该量可以引起患者的FEV1在1小时或更短时间内发生临床意义上的明显增加。68.根据权利要求63所述的方法，其中给予药学上可接受的共悬浮液包括给予患者特定量的药物组合物，该量可以引起患者的FEV1在0.5小时或更短时间内发生临床意义上的明显增加。69.根据权利要求63所述的方法，其中给予药学上可接受的共悬浮液包括给予患者特定量的药物组合物，该量可以引起患者的FEV1在选自0.5小时或更短、1小时或更短、以及1.5小时或更短的时间内增加150ml或更多。70.根据权利要求63所述的方法，其中给予药学上可接受的共悬浮液包括给予患者特定量的药物组合物，该量可以使患者的FEV1在0.5小时或更短时间内发生临床意义上的明显增加，并且可以将FEV1的临床意义上的明显增加维持在选自以下组中的期间：高达4小时、高达6小时、高达8小时或更长。71.根据权利要求67所述的方法，其中给予药学上可接受的共悬浮液包括给予患者选自以下组的剂量的LABA活性剂：每次启动作用产生约1μg至约50μg、约1μg至约30μg、约2μg至约5μg、约2μg至约10μg、约5μg至约10μg、以及约3μg至约30μg。72.根据权利要求67所述的方法，其中给予药学上可接受的共悬浮液包括给予患者选自以下组的剂量的福莫特罗或其药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物：每次启动作用产生高达约30μg、高达约10μg、高达约5μg、高达约2.5μg、高达约2μg、以及高达约1.5μg。73.根据权利要求63所述的方法，其中给予药物组合物包括给予特定量的药物组合物，该量可以引起深吸气量发生临床意义上的明显增加。74.根据权利要求35所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·维宁，M·S·哈特曼，A·E·史密斯，V·B·乔希，S·K·德威维迪，
申请(专利权)人：珍珠治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US