用于预防或治疗癌症的芳烷基胺化合物制造技术

本发明专利技术涉及癌症的预防和治疗领域，特别是抑制肿瘤表现。本发明专利技术还涉及用于该领域的化合物。确认了哺乳动物脑中新的肿瘤表现抑制(TMS)的调控。本发明专利技术涉及用于预防和治疗癌症的化合物、药物制剂、特别是药物，特别是基于所述TMS的调控抑制肿瘤表现的化合物、药物制剂、特别是药物，以及出于同样目的的方法。

Aryl amine compounds for the prevention or treatment of cancer

The present invention relates to the field of cancer prevention and treatment, especially to inhibit tumor performance. The invention also relates to compounds for use in the field. A new tumor suppression (TMS) Regulation in mammalian brain is identified. The present invention relates to compounds for the prevention and treatment of cancer, drugs, especially drugs, especially based on the regulation of the compounds, TMS showed inhibition of tumor drugs, especially drugs, as well as the method for the same purpose.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防或治疗癌症的芳烷基胺化合物
本专利技术涉及癌症的预防和治疗领域，特别是抑制肿瘤表现。本专利技术也涉及应用于该领域的化合物。本专利技术还涉及用于预防和治疗癌症的药物制剂、特别是药物，特别是抑制肿瘤表现的药物制剂、特别是药物，以及出于同样目的的方法。
技术介绍
肿瘤抑制的机理是当今的一个热门研究领域。人们做了大量的努力在利用那些可使细胞免于踏上通向癌症之路一步的肿瘤抑制基因或抗癌基因上。对于许多种人类癌细胞的形成，这类基因的缺失甚至比原癌基因或致癌基因的激活更重要(Weinberg,RobertA2014)。人们尝试了各种各样的治疗方法。比如刺激或帮助免疫系统抗击癌症的免疫疗法，从1997年进入视野，并且依然是一个活跃的研究领域(WaldmanT.A.2003)。然而，旨在抑制肿瘤表现的治疗的结果是高度不确定的。现有技术中从来没有建议过儿茶酚胺或血清素系统可能或与大脑中任何影响肿瘤表现的机理有联系。长时间以来已经认识到某些化合物增强大脑中儿茶酚胺或血清素的活性，这可能和单胺氧化酶B(MAO-B)的抑制无关(KnollandMiklya,1994)。这个增强子的调控涉及在大脑中能在显著更高的活性水平上瞬间起作用的增强子敏感性神经元的存在。已经发现，一种内源性增强子物质苯乙胺(PEA)增强了脉冲传播介导的单胺类物质的释放，这些单胺类物质包括儿茶酚胺类的多巴胺和去甲肾上腺素、及血清素[参见KnollJ(2001)CNSDrugRev7:317-345和KnollJ(2003)NeurochemRes28:1187-1209]。增强子物质在特异性增强子敏感性神经元上可能有自己的受体，这些增强子敏感性神经元可以促进取决于神经元放电活性的神经递质的释放。增强子调控在发展习得性内驱力的发展中上也起到重大的作用，习得性内驱力是我们终身的活力活动与平衡的重要决定因素。这些皮质神经元的增强子调控是表现习得性内驱力和达到我们的目标所需要的。增强子调控影响我们的学习能力并通过感觉神经元调控我们的知觉。这些皮质神经元和脑干神经元的理想活力依赖于它们的内源性增强子物质来使其保持活跃和平衡。随着我们年龄增长，拥有适当且活跃的增强子活性对长久、充实、活跃、健康的寿命来说是必不可少的[参见KnollJ(2003)NeurochemRes28:1187-1209]。这些增强子化合物是一类“神经增强剂(neuroampliers)”。它们增强了细胞连接区的突触间隙连接的电子耦合，为了更好的神经递质释放的脉冲的信号强度。此作用与增强信噪比以获得更强的放电信号有关。因此，在这一机理下，单胺神经元递质的释放会更加高效地与触发该释放的电子脉冲耦合，然后单胺能神经元的活动会上调，而产生一个快而强的活动。这些发现被已被预示为在帕金森病和阿尔茨海默病中对认知增强或者临床意义是非常重要的，其中，黑质纹状体束和中脑皮质回路功能低下并且有效治疗因多巴胺和去甲肾上腺素神经元活性不足引起的抑郁[EP1052259B1对应于WO2000/026204,EP0957080B1对应于WO1999/007667,KnollJ(2001)CNSDrugRev7:317-345,MiklyaI(2011)InTechOpenAccesPublisher(www.intechopen.com),pp.77-100.]。这个儿茶酚胺和血清素系统保持较活跃的大脑中枢，并且在生命后期阶段中脑增强子调控的连续下降一定程度上跟年龄相关[KnollJ(1994)PharmacolToxicol75:65-72]。许多潜在具有增强子活性的化合物已经被合成出来，并被建议用于治疗各种神经型疾病。比如，已经公开的许多乙胺衍生物。在EP110,781中，描述了某些6-(2-氨乙基)苯并恶唑酮的衍生物作为抗焦虑药物和治疗心力衰竭的药物。此外，在FR2,035,749中，描述了氨基苯并恶嗪酮的衍生物是作为治疗中枢神经系统损伤的有用药。此外，在JP06-99,420(审查公开)中教导了作用于精神的烷基胺类在药物中的应用。通常这些化合物，虽然能够将儿茶酚胺从其在中枢神经系统的贮存中释放，但实际上很容易造成儿茶酚胺过量导致诸如神经毒性的副作用，就像兴奋剂一样。这个圈子里最突出的化合物之一是(-)-丙炔苯丙胺(Deprenyl)(司立吉林(Selegiline)，咪多吡(Eldepryl)，克金平(Jumex)，司立吉林透皮剂(Emsam)，泽勒帕(Zelepar))，起初是作为B型单胺氧化酶(MAO)抑制剂的第一选择提出的。丙炔苯丙胺被注册为可以治疗帕金森病、阿兹海默病、多数抑郁病，而且被广泛用作抗衰老化合物。之前本专利技术的专利技术人小组证明过较低剂量的(-)-丙炔苯丙胺，作为一个高度特效儿茶酚胺活性增强子物质是缺乏MAO-B抑制效力的。它增强脉冲传播产生递质释放。早期用(-)-丙炔苯丙胺进行的长寿研究已经证明，因为它的增强子作用，终身供给(-)-丙炔苯丙胺的大鼠们跟安慰剂处理的对照组相比，它们的学习能力和性活动显著地维持更长，并且活得显著更长(KnollandMiklya,1995)。PEA对大脑的供应的与年龄有关的衰减(由于在逐渐变老的大脑中MAO-B活性的渐进性增加)；以及，多巴胺对大脑的供应的与年龄有关的衰减(由于在生命的后期阶段超过多巴胺能神经元活动的平均衰退)，均是随衰老而来的不可抗拒的生化损伤。以前的研究发现，丙炔苯丙胺可以延长生命，在大鼠、小鼠、仓鼠、和狗中(表1)被证实。表1—以前的长寿研究和发现的证实(m-雄性；f-雌性)已显示，从断奶到性成熟，在儿茶酚胺能神经元和血清素能神经元中进行了提高的增强子调控。该机理结束发育期，并且构成从青春期过渡到成年的基础(Knolletal.,2000)。增强子敏感性儿茶酚胺能神经元和血清素能神经元在断奶前以“经济的”低水平工作，在断奶后急剧增强。从断奶到性成熟这段生命的发育期，这种紧张的兴奋保持不变。性激素(雌激素酮、睾酮)时增强使增强的儿茶酚胺活性和血清素活性返回到断奶前、“经济的”水平，结束生命的这一发展发育期。这个变化也了是增强子调控的缓慢的、连续的衰减(老化)直至“自然死亡”的开始。显然，只有在完成性成熟后立刻开始发展一个安全有效的预防性药物干预，才会显著地减缓大脑老化。在其可以发挥它们的特异性增强子效应的极低的剂量范围里，增强子物质选择性地将较低性能的增强子敏感神经元转变为性能更好的增强子敏感神经元。回顾1994年出版的第二阶段长寿研究的结果，是该机理第一个确定无疑的证据。在长寿研究中，从1600只28周大的雄性、健康的、长寿命的Wistar-Logan血统大鼠中，挑选出94只性功能最差的(LP)和99只性功能最强的(HP)，并分别终身用盐水和丙炔苯丙胺处理。用盐水处理的LP组大鼠(n＝44)存活了134.58±2.29周，其HP对照组存活了151.24±1.36周(P<0.001)。用丙炔苯丙胺处理的LP组大鼠(n＝49)存活的时间显著长过它们的盐水处理对照组，并且活得和盐水处理的HP组大鼠一样长。而且丙炔苯丙胺处理使天生的HP组大鼠(n＝50)转变了性功能更好的大鼠。它们存活了185.30±1.96周。在这50只大鼠中，有17只本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种神经元活性增强子化合物或其药学上可接受的盐，用于预防或治疗癌症或癌症转移，所述化合物具有通式II，其中，所述化合物是单胺能增强子化合物，其增强脉冲传播介导的来自中枢神经系统中单胺能神经元的单胺神经递质的释放，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.05 EP 14196623.41.一种神经元活性增强子化合物或其药学上可接受的盐，用于预防或治疗癌症或癌症转移，所述化合物具有通式II，其中，所述化合物是单胺能增强子化合物，其增强脉冲传播介导的来自中枢神经系统中单胺能神经元的单胺神经递质的释放，其中，在通式II中Q是取代或未取代的双环基团，所述双环基团由苯环和稠合到所述苯环的、饱和或不饱和的五或六元环组成，所述饱和或不饱和的五或六元环可能有或可能没有一到三个、优选一到两个杂原子，其中，如果Q是有取代的，所述取代基选自由氢、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素所组成的组，优选地，Q被一个或两个取代基取代或是未取代的，R1是氢或C1-5烷基，优选C1-4烷基，优选甲基、乙基或丙基；R2是氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4烷基羰基、C6-10芳基或C7-11芳基烷基；R3是氢、甲基、或乙基。2.根据权利要求1所述的神经元活性增强子化合物，其中，所述单胺能增强子化合物是儿茶酚胺活性增强子(CAE)物质和血清素活性增强子(SAE)物质，并且单胺能神经元是儿茶酚胺能神经元和/或血清素能神经元。3.根据权利要求1到2中任一项所述的神经元活性增强子化合物，其中Q被一个或两个取代基取代或是未取代的，R1是C1-5烷基，优选C1-4烷基或C2-5烷基，优选乙基或丙基；R2是氢、C1-4烷基、C2-4烷基羰基、C6-10芳基或C7-11芳基烷基；R3是氢、甲基或乙基。4.根据权利要求1到3中任一项所述的神经元活性增强子化合物，其中在通式II中，Q是取代的或未取代的双环基团，所述双环基团由一个苯环与饱和的或不饱和的五或六元环、优选五元环组成，所述五或六元环可能有或可能没有一个或多个杂原子，其中如果所述双环基团是有取代的，其中如果Q是有取代的，所述取代基选自由氢，羟基，C1-4烷基、优选C1-3烷基，C1-4烷氧基和卤素组成的组，优选地，Q被一个或两个取代基取代或者是未取代的，R1是C1-5烷基；R2是氢、C2-5烷基、C6-10芳基或C7-11芳基烷基，优选C2-5烷基；R3是氢、甲基或乙基。5.根据权利要求1到4中任一项所述的增强子化合物，其中-Q中的一个或多个、优选一个或两个的杂原子是选自O和N，优选的，一个或两个杂原子选自O和N，和/或其中-Q是未取代的并...

【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟夫·诺尔，伊尔迪可·米凯亚，皮特·菲尔丁安迪，德若·舒勒，兹苏桑纳·沙夫，桑德尔·埃克哈特，
申请(专利权)人：森梅威思大学，藤本株式会社，
类型：发明
国别省市：匈牙利,HU