使用调节释放索拉贝隆用于下尿路症状的组合物和方法技术

本申请涉及药物组合物，所述药物组合物包括对于治疗下尿路症(如，例如膀胱过度活动症和前列腺病症)有用的索拉贝隆。此外，本申请涉及用于利用所述包括索拉贝隆的药物组合物治疗下尿路症的方法。在一些实施方案中，所述包括索拉贝隆的药物组合物包括一个双重释放药物递送系统。

Compositions and methods for regulating the release of Sora peron for lower urinary tract symptoms in use

The invention relates to a pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition for the treatment of lower urinary tract symptoms including (such as, for example, overactive bladder and prostate disease) useful sola peron. In addition, the invention relates to a method for treating medicine composition using the peron including solar lower urinary tract disease. In some embodiments, a pharmaceutical composition comprising a peron including Sora dual release drug delivery system.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用调节释放索拉贝隆用于下尿路症状的组合物和方法本申请是根据35U.S.C.§119(e)要求于2014年12月3日提交的美国临时专利申请号62/087,021，使用调节释放索拉贝隆(solabegron)用于下尿路症状的组合物和方法的国内优先权的实用专利申请，为了所有目的，其公开内容通过引用整体并入本文。
技术实现思路
本申请的实施方案涉及包括治疗有效的量的索拉贝隆的药物组合物，所述药物组合物达到索拉贝隆的第一目标Cmax、索拉贝隆的第二目标Cmax、第一目标Cmax和第二目标Cmax之间的索拉贝隆的第一目标Cmin，以及在第二目标Cmax之后的第二目标Cmin。在实施方案中，药物组合物减少β-3肾上腺受体的脱敏，特别是当与可以被给定，例如，每天两次的索拉贝隆的快速释放制剂相比时。在实施方案中，药物组合物在24小时期间达到为期约6小时至约9小时的约1μg/ml或以下的血浆浓度[C]。在实施方案中，药物组合物在24小时时期内达到约11,000ng·hr/ml至约30,000ng·hr/ml的AUC。在实施方案中，药物组合物每天一次被施用至有需要的患者。进一步的实施方案针对这样的药物组合物用于治疗疾病的用途，所述疾病包含但不限于下尿路症状(以下简称“LUTS”)、肥胖症、2型糖尿病、心力衰竭、肠易激综合征和类似的胃肠病症、早产、抑郁和焦虑。在实施方案中，LUTS可以是膀胱过度活动症和/或前列腺病症。β-3肾上腺受体的G蛋白偶联受体(GPCRs)的激动剂诱导的脱敏没有得到很好的研究。对于许多疾病过程，GPCR脱敏被认为有助于疾病过程或限制治疗剂的作用。受体系统分子长期暴露于药物可能导致受体下调。当细胞上的受体系统分子数目减少时，下调发生，从而降低对治疗剂的持续施用的响应。此外，更多的药物可能随着时间被常常需要以实现相同的治疗响应。本文描述了增加索拉贝隆治疗有效的性质，同时以另外的方式最小化这样的脱敏的药物组合物。索拉贝隆(3'-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基}乙基)氨基]联苯-3-羧酸)是一种β-3肾上腺受体激动剂，具有以下结构：其在美国专利号6,251,925、美国专利号8,642,661和美国专利公开号2013/0172277A1以及2015年6月30日提交的PCT申请号US2015/38583中被进一步地描述。索拉贝隆已被证明显著地降低具有中度至重度OAB的女性中的膀胱过度活动症(以下简称“OAB”)的症状，显示索拉贝隆是安全的、耐受良好的，并且与安慰剂相比，未证明不良反应的显著差异。问题是是否β-3肾上腺受体激动剂的使用可能被β-3受体脱敏限制。可以想象，像气道平滑肌中的β-2肾上腺受体一样，β-3肾上腺受体激动剂的持续、长期的施用将在膀胱平滑肌中引起β-3受体脱敏。β-3肾上腺受体激动剂的长期暴露可能导致β-3受体数量的减少、亲和力减少或受体后信号转导机制和第二信使信号变小，导致变小的治疗反应。本申请的实施方案涉及包括治疗有效的量的索拉贝隆的药物组合物，所述药物组合物达到索拉贝隆的第一目标Cmax、索拉贝隆的第二目标Cmax、第一目标Cmax和第二目标Cmax之间的索拉贝隆的第一目标Cmin以及第二目标Cmax之后的索拉贝隆的第二Cmin。在实施方案中，药物组合物是一个单位剂量。在实施方案中，药物组合物是两个单位剂量。在实施方案中，索拉贝隆是索拉贝隆或其药学上可接受的盐。在实施方案中，索拉贝隆是无定形的或游离碱。在实施方案中，其药学上可接受的盐可以包含但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即l,l'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))、各种氨基酸、铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌、铁、二乙醇胺、胺类(如有机胺、N,N'-二苄基乙二胺)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。在实施方案中，索拉贝隆是索拉贝隆的盐酸盐。在实施方案中，药物组合物降低β-3肾上腺受体的脱敏或以另外的方式增加索拉贝隆的治疗效果，特别是当与可以被给定(例如)每天两次的索拉贝隆的快速释放制剂相比时。当β-3肾上腺受体对激动剂(或拮抗剂)不是以另外的方式响应的，对激动剂(或拮抗剂)是较少响应的，或者靶组织(例如，膀胱)对激动剂(或拮抗剂)不是以另外的方式响应的或者是较少响应的时，脱敏发生。在实施方案中，药物组合物在24小时期间达到约11,000ng·hr/ml至约30,000ng·hr/ml的目标曲线下面积(以下简称AUC)。在实施方案中，药物组合物在24小时期间提供约15小时至约22小时的治疗益处。在实施方案中，药物组合物在24小时期间提供约15小时至约22小时的治疗有效[C]。在实施方案中，第一目标Cmax为约1μg/ml至约3.5μg/ml。在实施方案中，第一目标Cmax为约1μg/ml至约2μg/ml。在实施方案中，第一目标Cmax为约1.5μg/ml至约3.5μg/ml。在实施方案中，第一目标Cmax为约1.5μg/ml至约3.0μg/ml。在实施方案中，第一目标Cmax为约2.0μg/ml至约3.5μg/ml。在实施方案中，第一目标Cmax为约2.0μg/ml至约3.0μg/ml。在实施方案中，第一目标Cmin为约0.25μg/ml至约1.5μg/ml。在实施方案中，第一目标Cmin为约0.25μg/ml至约1μg/ml。在实施方案中，第一目标Cmin为约0.5μg/ml至约1.5μg/ml。在实施方案中，第一目标Cmin为约0.5μg/ml至约1.0μg/ml。在实施方案中，第一目标Cmin为约0.75μg/ml至约1.5μg/ml。在实施方案中，第一目标Cmin为约0.25μg/ml至约1.25μg/ml。在实施方案中，第二目标Cmax为约1.5μg/ml至约4.0μg/ml。在实施方案中，第二目标Cmax为约1.5μg/ml至约3.0μg/ml。在实施方案中，第二目标Cmax为约2.5μg/ml至约4.0μg/ml。在实施方案中，第二目标Cmax为约2.0μg/ml至约4μg/ml。在实施方案中，第二目标Cmax为约2.0μg/ml至约3.0μg/ml。在实施方案中，第二目标Cmax为约3.0μg/ml至约4.0μg/ml。在实施方案中，第二目标Cmin为约0.1μg/ml至约1.0μg/ml。在实施方案中，第二目标Cmin为约0.25μg/ml至约1.0μg/ml。在实施方案中，第二目标Cmin为约0.5μg/ml至约1.0μg/ml。在实施方案中，第二目标Cmin为约0.75μg/ml至约1.0μg/ml。在实施方案中，第一Cmax在施用药物组合物之后约0.75小时至约4小时(即，第一Tmax)被达到。在实施方案中，第一Cmax在施用药物组合物之后约1.5小时至约3小时(即，第一Tmax)被达到。在实施方案中，第一Cmin在施用药物组合物之后约4小时至约8本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效的量的索拉贝隆，其中所述药物组合物达到第一目标Cmax、第二目标Cmax、所述第一目标Cmax和所述第二目标Cmax之间的第一目标Cmin，以及在所述第二目标Cmax之后的第二目标Cmin。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.03 US 62/087,0211.一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效的量的索拉贝隆，其中所述药物组合物达到第一目标Cmax、第二目标Cmax、所述第一目标Cmax和所述第二目标Cmax之间的第一目标Cmin，以及在所述第二目标Cmax之后的第二目标Cmin。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物在24小时期间达到约1μg/ml或更低的血浆浓度约6小时至约9小时。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物达到约11,000ng·hr/ml至约30,000ng·hr/ml的目标AUC。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第一目标Cmax在索拉贝隆的第一释放开始后被达到，并且所述第二目标Cmax在索拉贝隆的第二释放开始后被达到。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第一目标Cmax为约0.5μg/ml至约3.5μg/ml。6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第二目标Cmax为约1.5μg/ml至约4μg/ml。7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第一Cmin为约0.25μg/ml至约1.5μg/ml。8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第二Cmin为约0.01μg/ml至约1.0μg/ml。9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第一目标Cmax和所述第二目标Cmax之间的时间为约2小时至约8小时。10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第一Cmin在第一施用之后约4小时至约8小时被达到。11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第二Cmin在所述药物组合物的施用之后在约24小时之前被达到。12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第一Cmax在第一施用之后约0.75小时至约4小时被达到。13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第二Cmax在所述第一Cmin之后约2小时至约8小时被达到。14.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述第一释放包括约75mg至约400mg的索拉贝隆。15.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述第二释放包括约100mg至约400mg的索拉贝隆。16.根据权利要求1所述的药物组合物，还包括一种或更多种附加的治疗剂，所述治疗剂选自由下列组成的组：抗毒蕈碱剂；α肾上腺受体阻断剂；肉毒杆菌毒素；嘌呤能；大麻素；瞬时受体电位(TRP)蛋白抑制剂；前列腺素；经皮胫神经刺激；5-α还原酶抑制剂；以及磷酸二酯酶-5抑制剂。17.一种用于递送索拉贝隆的药物组合物，所述药物组合物包括：a.至少一种快速释放组合物，所述快速释放组合物包括索拉贝隆和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂；以及b.至少一种调节释放组合物，所述调节释放组合物包括索拉贝隆和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述至少一种快速释放组合物包括约75mg至约400mg的索拉贝隆。19.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述至少一种调节释放组合物包括约100mg至约400mg的索拉贝隆。20.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述至少一种快速释放组合物在施用至需要治疗的患者之后在约0.75小时至约4小时内达到血浆Cmax。21.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述至少一种调节释放组合物在所述第一Cmin之后在约2小时至约8小时内达到血浆Cmax。22.根据权利要求17所述的药物组合物，还包括一种或更多种对于治疗LUTS、肥胖症、2型糖尿病、心力衰竭、肠易激综合征和类似的胃肠病症、早产、抑郁和焦虑有用的附加的治疗剂或治疗，其中所述一种或更多种附加的治疗剂或治疗选自由下列组成的组：抗毒蕈碱剂；α肾上腺受体阻断剂；肉毒杆菌毒素；嘌呤能；大麻素；瞬时受体电位(TRP)蛋白抑制剂；前列腺素；经皮胫神经刺激；5-α还原酶抑制剂；以及磷酸二酯酶-5抑制剂。23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述一种或更多种附加的治疗剂可以在包括索拉贝隆的药物组合物的施用之前、同时或之后被施用。24.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述至少一种快速释放组合物达到从约0.5μg/ml至约3.5μg/ml的血浆Cmax。25.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述至少一种调节释放组合物达到从约1.5μg/ml至约4μg/ml的血浆Cmax。26.根据权利要求17所述的药物组合物，其中从约0.25μg/ml至约1.5μg/ml的Cmin在施用至需要治疗的患者之后在约4小时至约8小时内被达到。27.根据权利要求17所述的药物组合物，其中从约0.01μg/ml至约1.0μg/ml的Cmin在施用至需要治疗的患者之后在约24小时之前被达到。28.一种用于...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·奥斯特恩，R·E·史蒂文斯，H·J·威尔金斯，
申请(专利权)人：威力塞帕特治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US