【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的依米立酮衍生物的合成及其抗癌活性的评估
[0001]本专利技术涉及式(I)的化合物
[0002][0003]或其药学上可接受的盐,以及其立体异构体,包括单一对映体、外消旋混合物、对映体的混合物或其组合,其适用于治疗癌症疾病的用途。本专利技术还涉及一种包含上述化合物的药物组合物。
技术介绍
[0004]依米立酮(imipridone)是首创(first
‑
in
‑
class)小分子抗癌化合物,其包含具有较强的碱性的角状三环杂环框架,其中,两个骨架氮原子带有取代基[参照式(I)代表的一般结构]。这种定义明确的角状缩合骨架结构包含位置适当的理想数量的碱性中心以及内酰胺基,所述内酰胺基具有待调整的芳香环作为均匀分布的潜在结合点,使依米立酮具有多靶点特性和理想的药物特性,对其独特的作用机制至关重要。控制癌细胞关键信号通路的特定G蛋白偶联受体(GPCR)是ONC201(参考化合物1)的重要靶点,ONC201是第一个在临床开发中涉及的直接拮抗被称为DRD2多巴胺受体的GPCR的的依米立酮[1]。
[0005][0006]所述分子也已成为促凋亡蛋白肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)及其受体的有效激活剂,具有广泛的治疗指数[2
‑
4]。Kline等人公开了ONC201在一些恶性细胞系(如HCT
‑
116、HEPG
‑
2、MCF
‑
7和MDA
‑
MB
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468)中引发 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物,或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或其药学上可接受的盐,其中如果Y为苯基且Z为H,则X为3
‑
氟苯基
‑
甲基(化合物I/44)、3
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(氨基甲基)苯基(化合物I/58)、4
‑
(氨基甲基)苯基(化合物I/62)、3
‑
氮杂环丁烷基(化合物I/90)、4
‑
哌啶基(化合物I/96)、3
‑
叠氮基苯基(化合物I/102)、4
‑
叠氮基苯基(化合物I/104)、(4
‑
二茂铁基
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)苯基(化合物I/121)或:(化合物I/123);或者如果Y为3
‑
氟苯基且Z为H,则X为2
‑
碘二茂铁基(化合物I/52)、3
‑
(氨基甲基)苯基(化合物I/60)、4
‑
(氨基甲基)苯基(化合物I/63)、3
‑
叠氮基苯基(化合物I/105)或4
‑
叠氮基苯基(化合物I/106);或者如果Y为3,5
‑
二氟苯基且Z为H,则X为3
‑
(氨基甲基)苯基(化合物I/61)、4
‑
(氨基甲基)苯基(化合物I/64)、4
‑
叠氮基苯基(化合物I/107)、3
‑
叠氮基苯基(化合物I/127)、(4
‑
二茂铁基
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)苯基(化合物I/132);或者如果Y为4
‑
(三氟甲基)苯基且Z为H,则X为或3
‑
(氨基甲基)苯基(化合物I/68);或者如果Y为3
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯基且Z为H,则X为3
‑
(氨基甲基)苯基(化合物I/73);或者如果Y为3
‑
氟苯基甲基且Z为H,则X为2
‑
甲基苯基(化合物I/45);或者如果Y为3
‑
(氨基甲基)苯基且Z为H,则X为4
‑
碘苯基(化合物I/59)、二茂铁基(化合物I/67)、4
‑
(三氟甲基)苯基(化合物I/69)或二茂铁基甲基(化合物I/70);或者如果Y为二茂铁基且Z为H,则X为3
‑
(氨基甲基)苯基(化合物I/65);或者如果Y为二茂铁基甲基且Z为H,则X为3
‑
(氨基甲基)苯基(化合物I/66);或者如果Y为3
‑
(甲氧基羰基氨基甲基)苯基且Z为H,则X为二茂铁基甲基(化合物I/71)或二茂铁基(化合物I/72);或者如果Y为4
‑
氨基苯基且Z为H,则X为3
‑
氮杂环丁烷基(化合物I/91)或4
‑
哌啶基(化合物I/93);或者如果Y为3
‑
氮杂环丁烷基且Z为H,则X为2
‑
甲基苯基(化合物I/92);或者如果Y为4
‑
哌啶基且Z为H,则X为2
‑
甲基苯基(化合物I/94)或4
‑
氟苯基(化合物I/95);
或者如果Y为3
‑
吡咯烷基且Z为H,则X为2
‑
甲基苯基(化合物I/97)或4
‑
氟苯基(化合物I/98);或者如果Y为2
‑
吡咯烷基且Z为H,则X为2
‑
甲基苯基(化合物I/99)或4
‑
氟苯基(化合物I/100);或者如果Y为4
‑
叠氮基苯基且Z为H,则X为2
‑
甲基苯基(化合物I/101)、3
‑
氟苯基(化合物I/108)、4
‑
氟苯基(化合物I/109)、4
‑
(三氟甲基)苯基(化合物I/110)、3
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯基(化合物I/114)、4
‑
碘苯基(化合物I/115)、3,4,5
‑
三甲氧基苯基(化合物I/116)、4
‑
叠氮基苯基(化合物I/117)、3
‑
氮杂环丁烷基(化合物I/118)或4
‑
哌啶基(化合物I/119);或者如果Y为3
‑
叠氮基苯基且Z为H,则X为2
‑
甲基苯基(化合物I/103)、4
‑
(三氟甲基)苯基(化合物I/111)、3
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯基(化合物I/112)、4
‑
碘苯基(化合物I/113)或4
‑
氯苯基(化合物I/133);或者如果Y为(4
‑
二茂铁基
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)苯基且Z为H,则X为2
‑
甲基苯基(化合物I/120);或者如果Y为则X为2
‑
甲基苯基(化合物I/122);或者如果Y为3,5
‑
二叠氮基苯基且Z为H,则X为4
‑
氯苯基(化合物I/138)或4
‑
(三氟甲基)苯基(化合物I/139);或者如果Y为3
‑
氰硫基苯基且Z为H,则X为4
‑
氯苯基(化合物I/142)或4
‑
(三氟甲基)苯基(化合物I/143);或者如果Y为3
‑
氰硒基苯基且Z为H,则X为4
‑
氯苯基(化合物I/145)或4
‑
(三氟甲基)苯基(化合物I/146)。2.根据权利要求1所述的化合物,或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或其药学上可接受的盐,其中如果Y为3
‑
氟苯基且Z为H,则X为4
‑
叠氮基苯基(化合物I/106);或者如果Y为3,5
‑
二氟苯基且Z为H,则X为4
‑
叠氮基苯基(化合物I/107);或者如果Y为3
‑
叠氮基苯基且Z为H,则X为4
‑
(三氟甲基)苯基(化合物I/111)或4
‑
氯苯基(化合物I/133);或者如果Y为3,5
‑
二叠氮基苯基且Z为H,则X为4
‑
氯苯基(化合物I/138)或4
‑
(三氟甲基)苯基(化合物I/139)。3.根据权利要求1所述的化合物,或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或其药学上可接受的盐,其中如果Y为3,5
‑
二氟苯基且Z为H,则X为4
‑
叠氮基苯基(化合物I/107);或者
如果Y为3
‑
叠氮基苯基且Z为H,则X为4
‑
(三氟甲基)苯基(化合物I/111)或4
‑
氯苯基(化合物I/133)。4.式(I)的化合物,或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或其药学上可接受的盐,作为药物使用其中如果Y为苯基且Z为H,则X为4
‑
氟苯基(化合物I/5)、3
‑
氟苯基(化合物I/8)、3,4,5
‑
三氟苯基(化合物I/9)、2,3,4
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三氟苯基(化合物I/29)、2
‑
氟
‑4‑
硝基苯基(化合物I/4...
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