经呼吸递送活性剂的组合物及相关方法和系统技术方案

本发明专利技术提供了通过定量吸入器经肺或经鼻递送活性剂的组合物、方法及系统。在一个实施方式中，该组合物包含悬浮介质、活性剂颗粒及悬浮颗粒，其中活性剂颗粒和悬浮颗粒在悬浮介质中形成共悬浮液。

Composition and related methods and systems through respiratory delivery of active agents

The present invention provides a composition, method and system for delivering active agents through a lung or through a nose through a quantitative inhaler. In one embodiment, the composition comprises a suspension medium, an active particle and a suspended particle, wherein the active particles and suspended particles form a common suspension in the suspended medium.

【技术实现步骤摘要】
经呼吸递送活性剂的组合物及相关方法和系统本申请是申请号为201080033310.3、申请日为2010年5月28日、专利技术名称为“经呼吸递送活性剂的组合物及相关方法和系统”的中国专利技术专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2010/036650的国家阶段申请，该国际申请要求申请号为61/182,565、61/258,172、61/309,365、61/345,536，申请日分别为2009年5月29日、2009年11月4日、2010年3月1日、2010年5月17日的美国临时申请的优先权，其内容通过引用并入本文。
本专利技术主要涉及通过呼吸道递送一种或多种活性剂的药物制剂及方法。在特定方面，本专利技术涉及通过定量吸入器经肺递送活性剂的组合物、方法及系统。
技术介绍
在作用位点递送活性剂的靶向给药方法常令人向往。例如，活性剂的靶向给药可减少不希望的副作用，减少所需的剂量以及治疗花费。在呼吸递送的情况中，吸入器是一种已知可以将活性剂递送到患者呼吸道的装置，并且已有多种不同的吸入器系统现在已经可以通过商业渠道购买获得。三种常见的吸入器为干粉吸入器、喷雾器以及定量吸入器(MDI)。MDI可用于递送溶解或悬浮形式的药物。典型地，当被启动时MDI可以通过具有相对较高蒸汽压的推进剂将含有活性剂的气溶胶液滴推送到呼吸道。干粉吸入器通常依赖于患者的吸气作用将干粉形式的药物吸入到呼吸道。在另一方面，喷雾器可以借助于作用在液体溶液或悬浮液的能量以形成可吸入的气溶胶药物。MDI是一种主动递送装置，其利用的是推进剂产生的压力。传统地，氯氟碳(CFC)因其低毒性且具有所需的蒸汽压以及适宜形成稳定的悬浮液而被用作MDI系统的推进剂。然而，传统CFC推进剂被认为会产生负面的环境效应，从而促使开发一种更加环境友好的替代推进剂，如全氟化化合物(PFC)以及氢氟烷烃(HFA)。通过MDI递送的活性剂通常以分散在一种推进剂或两种和更多种的推进剂组合(即，推进剂“系统”)中的微细粒子形式提供。为了形成微细粒子，通常将活性剂进行微粒化处理。悬浮在推进剂或推进剂系统中的活性剂微细粒子具有快速聚集或絮凝的趋势。对于微粒形式的活性剂而言该现象尤为常见。这些微细粒子的聚集或絮凝继而可能导致活性剂的递送趋向复杂化。例如，聚集或絮凝可导致机械故障，比如可能会因为气溶胶容器的阀口堵塞而引起各种故障。令人厌恶的药物颗粒的聚集或絮凝也可以导致药物颗粒的快速沉积或凝稠，这些行为可能会导致剂量递送不一致，这对于高效力的低剂量药物而言尤其麻烦。跟此类悬浮MDI制剂相关的另一问题是，药物贮存期间的晶体生长，这会导致气溶胶性能以及MDI递送剂量的均匀性随着时间而下降。最近，提出了一种针对含有抗胆碱能药物的MDI制剂的解决方法，比如U.S.专利第6,964,759号中公开的方法。一种改进干粉吸入器中气溶胶性能的方法就是引入微细粒子的载体颗粒，比如乳糖。对于MDI还没有进行过任何大范围的对于使用该细微赋形剂的研究。最近的报道中，Young等发表的“Theinfluenceofmicronizedparticulatesontheaerosolizationpropertiesofpressurizedmetereddoseinhalers”；AerosolScience40,pgs.324-337(2009)发现在MDI中使用这种微粒载体实际上会导致气溶胶性能的降低。在传统CFC系统中，当MDI制剂中的活性剂溶于推进剂或推进剂系统时，通常使用表面活性剂覆盖活性剂的表面以减少或防止聚集问题的出现并使得分散液基本维持均匀。表面活性剂当以这种方式使用有时被称为“稳定”悬浮液。然而，许多溶于CFC系统并有效的表面活性剂在HFA及PFC推进剂系统中是无效的，因为这些表面活性剂在非CFC推进剂中呈现出不同的溶解度特性。附图简述图1示出了本专利技术示例性的共悬浮液组合物的粒径分布，该组合物含有长效的毒蕈碱拮抗剂甘罗溴铵作为活性剂。共悬浮液MDI经受了12周的循环变温处理(每6小时交替一次-5或40℃)。图2示出了本专利技术的示例性共悬浮液组合物的粒径分布，该组合物含有长效毒蕈碱拮抗剂甘罗溴铵作为活性剂。共悬浮液MDI经受了24周的循环变温处理(每6小时交替一次-5或40℃)。图3是实施例5制得的各种悬浮颗粒形态的显微照片。图4是可以对共悬浮液进行可视观察的两个小瓶的照片，其中共悬浮液是由甘罗溴铵形成的活性剂颗粒以及糖类形成的悬浮颗粒所形成。图5示出了根据本专利技术所制得的示例性甘罗溴铵共悬浮液的粒径分布，该共悬浮液每次启动作用可以产生4.5μg甘罗溴铵递送剂量并含有6mg/mL的悬浮颗粒，该共悬浮液经过循环变温处理(每6小时交替一次-5或40℃)。图6示出了根据本专利技术所制得的示例性甘罗溴铵共悬浮液的粒径分布，该共悬浮液每次启动作用可以产生36μg甘罗溴铵递送剂量并含有6mg/mL的悬浮颗粒，该共悬浮液经过循环变温处理(每6小时交替一次-5或40℃)。图7示出了根据本专利技术所制得的示例性甘罗溴铵共悬浮液在容器罐有效期内的递送剂量，该共悬浮液每次启动作用可以产生4.5μg甘罗溴铵递送剂量并含有6mg/mL的悬浮颗粒。图8示出了根据本专利技术所制得的示例性甘罗溴铵共悬浮液在容器罐有效期内的递送剂量，该共悬浮液每次启动作用可以产生36μg甘罗溴铵递送剂量并含有6mg/mL的悬浮颗粒。图9示出了根据本专利技术所制得的示例性甘罗溴铵共悬浮液的粒径分布，该共悬浮液每次启动作用可以产生36μg甘罗溴铵递送剂量并含有6mg/mL的悬浮颗粒，该共悬浮液在25℃/60％RH下在未受保护的条件下贮存了12个月。图10示出了根据本专利技术所制得的示例性甘罗溴铵共悬浮液在容器罐有效期内的递送剂量，该共悬浮液每次启动作用可以产生32μg甘罗溴铵递送剂量并含有6mg/mL的悬浮颗粒，该共悬浮液经过了循环变温处理(每6小时交替一次-5或40℃)。图11示出了根据本专利技术所制得的示例性甘罗溴铵共悬浮液的粒径分布，该共悬浮液每次启动作用可以产生32μg甘罗溴铵递送剂量并含有6mg/mL的悬浮颗粒，且该共悬浮液经过了循环变温处理(每6小时交替一次-5或40℃)。图12示出了根据本专利技术所制得的示例性甘罗溴铵共悬浮液的粒径分布，该共悬浮液每次启动作用可以产生24μg甘罗溴铵递送剂量并含有6mg/mL的悬浮颗粒，且该共悬浮液在50℃/环境相对湿度下贮存6周以及在40℃下贮存12周。图13是根据本专利技术所制备的含有富马酸福莫特罗活性剂颗粒的共悬浮液组合物的可视照片。图14示出了根据本专利技术所制备的福莫特罗共悬浮液组合物所实现的递送剂量均匀性。图15示出了根据本专利技术所制备的示例性福莫特罗共悬浮液通过级联冲击实验测得的空气动力学粒径分布，该共悬浮液在25℃/75％RH下在带有保护性外包装的情况下贮存了3个月或者在40℃/75％RH下在带有保护性外包装的情况下贮存了3个月。图16示出了含有晶体形式的福莫特罗作为活性剂的示例性共悬浮液组合物的化学稳定性。图中所示的结果可以使得对通过使用晶体形式的福莫特罗物质配制得到的共悬浮液中福莫特罗的化学稳定性跟使用喷雾干燥得到的富马酸福莫特罗制备获得的悬浮液制剂的化学稳定性进行比较。图17至图20是由不同物质制备的悬浮颗粒本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可以通过定量吸入器递送的共悬浮液，该稳定的共悬浮液包含：含有药学上可接受的推进剂的悬浮介质；多种活性剂颗粒；以及多种可吸入的悬浮颗粒，其中尽管在悬浮介质中所述活性剂颗粒和所述悬浮颗粒之间存在浮力差异，但是所述多种活性剂颗粒与多种悬浮颗粒之间发生缔合。

【技术特征摘要】
2009.05.29 US 61/182,565;2009.11.04 US 61/258,172;1.一种可以通过定量吸入器递送的共悬浮液，该稳定的共悬浮液包含：含有药学上可接受的推进剂的悬浮介质；多种活性剂颗粒；以及多种可吸入的悬浮颗粒，其中尽管在悬浮介质中所述活性剂颗粒和所述悬浮颗粒之间存在浮力差异，但是所述多种活性剂颗粒与多种悬浮颗粒之间发生缔合。2.根据权利要求1所述的共悬浮液，其中按体积计至少90％的活性剂颗粒具有7μm或更小的光学直径。3.根据权利要求1所述的共悬浮液，其中按体积计至少50％的活性剂颗粒具有5μm或更小的光学直径。4.根据任一前述权利要求的共悬浮液，其中活性剂颗粒包括晶体形式的活性剂颗粒。5.根据权利要求1至3中任一项所述的共悬浮液，其中活性剂颗粒包括无定形形式的活性剂颗粒。6.根据任一前述权利要求的共悬浮液，其中活性剂具有可测量的溶解度从而使得悬浮介质中可以溶解有1％质量百分比的总活性剂，0.5％质量百分比的总活性剂，0.05％质量百分比的总活性剂，以及0.025％质量百分比的总活性剂。7.根据权利要求1至5中任一项的共悬浮液，其中溶于悬浮介质的活性剂总质量少于在悬浮介质中的总活性剂质量的5％。8.根据任一前述权利要求的共悬浮液，其中多种活性剂颗粒包括两种或更多种不同的活性剂。9.根据任一前述权利要求的共悬浮液，其中活性剂颗粒包含的活性剂选自以下：短效β激动剂如比托特罗、卡布特罗、非诺特罗、海索那林、异丙肾上腺素(异丙(去甲)肾上腺素)、左沙丁胺醇、奥西那林(间羟异丙肾上腺素)、吡布特罗、丙卡特罗、利米特罗、柳丁氨醇(沙丁胺醇)、特布他林、妥洛特罗、瑞普特罗及肾上腺素；长效β激动剂如班布特罗、克仑特罗、福莫特罗、及沙美特罗；超长效β激动剂如卡莫昔罗、米沃特罗、茚达特罗、及含水杨醇或吲哚基的金刚烷基衍生的β2激动剂；皮质类固醇如倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氟尼缩松、氟替卡松、甲基泼尼松龙、莫米松、泼尼松以及去炎松；抗炎剂如氟替卡松丙酸酯、倍氯美松双丙酸酯、氟尼缩松、布地奈德、三派迪诺、可的松、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、倍他米松、或曲安奈德；止咳药如那可丁；支气管扩张剂如麻黄素、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺素、柳丁氨醇、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林；抗胆碱能药如甘罗溴铵、迪西皮罗尼姆、东莨菪碱、托吡卡胺、哌仑西平、茶苯海明、噻托铵、达托平、阿地溴铵、托斯品、异丙托铵、阿托品、苯扎托品、或氧托品，包括它们任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物。10.根据任一前述权利要求的共悬浮液，其中活性剂颗粒包含两种或更多种活性剂，并且所述两种或更多种活性剂选自福莫特罗与布地奈德的组合、甘罗溴铵与福莫特罗的组合、环索奈德与福莫特罗的组合、沙美特罗与氟替卡松的组合、甘罗溴铵与福莫特罗及布地奈德的组合、以及甘罗溴铵与福莫特罗及莫米松的组合，包括任何其药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物。11.根据任一前述权利要求的共悬浮液，其中活性剂选自有效和高效的活性剂。12.根据任一前述权利要求的共悬浮液，其中活性剂的目标递送剂量选自单次剂量约100μg至约100mg之间，单次剂量约100μg至约10mg之间，以及单次剂量约100μg至约1mg之间。13.根据权利要求1至11任一项所述的共悬浮液，其中活性剂的目标递送剂量选自单次剂量高达约80μg，单次剂量高达约40μg，单次剂量高达约20μg，或单次剂量约10μg至约100μg之间。14.根据权利要求1至11任一项所述的共悬浮液，其中活性剂的目标递送剂量选自单次剂量约0.1至约2μg之间，单次剂量约0.1至约1μg之间，及单次剂量约0.1至约0.5μg之间。15.根据任一前述权利要求的共悬浮液，其中悬浮颗粒的MMAD选自约10μm至约500nm之间，约5μm至约750nm之间，及约1μm至约3μm之间。16.根据任一前述权利要求的共悬浮液，其中悬浮颗粒的体积中值光学直径选自约0.2μm至约50μm之间，约0.5μm至约15μm之间，约1.5μm至约10μm之间，及约2μm至约5μm之间。17.根据任一前述权利要求的共悬浮液，其中悬浮颗粒以选自约30mg/mL以及高达约25mg/mL的浓度包含在悬浮介质中。18.根据权利要求17所述的共悬浮液，其中悬浮颗粒以选自约1mg/mL至约15mg/mL之间，约3mg/mL至约10mg/mL之间，约1.5mg/mL至约10mg/mL之间的浓度包含在悬浮介质中。19.根据权利要求17所述的共悬浮液，其中活性剂颗粒包含甘罗溴铵，且悬浮颗粒以选自约6mg/mL，约3mg/mL至约10mg/mL之间，及约1mg/mL至约15mg/mL之间的浓度包含在悬浮介质中。20.根据权利要求17所述的共悬浮液，其中活性剂颗粒包含福莫特罗，且悬浮颗粒以选自约3mg/mL，约1.5mg/mL至约5mg/mL之间，及约0.5mg/mL至约7.5mg/mL之间的浓度包含在悬浮介质中。21.根据权利要求17所述的共悬浮液，其中活性剂颗粒包含福莫特罗，且悬浮颗粒以选自约6mg/mL，约3mg/mL至约10mg/mL之间，及约1mg/mL至约15mg/mL之间的浓度包含在悬浮介质中。22.根据权利要求17所述的共悬浮液，其中活性剂颗粒包含沙美特罗，且悬浮颗粒以选自约5mg/mL，约3mg/mL至约10mg/mL之间，及约1mg/mL至约15mg/mL之间的浓度包含在悬浮介质中。23.根据权利要求17所述的共悬浮液，其中活性剂颗粒包含布地奈德，且悬浮颗粒以选自约8mg/mL，约5mg/mL至约20mg/mL之间，及约0.5mg/mL至约30mg/mL之间的浓度包含在悬浮介质中。24.根据权利要求17所述的共悬浮液，其中活性剂颗粒包含氟替卡松，且悬浮颗粒以选自约6mg/mL，约3mg/mL至约10mg/mL之间，及约1mg/mL至约15mg/mL之间的浓度包含在悬浮介质中。25.根据任一前述权利要求的共悬浮液，其中悬浮颗粒的总质量超过活性剂颗粒的总质量。26.根据权利要求25所述的共悬浮液，其中悬浮颗粒总质量与活性剂颗粒总质量的比例选自大于约1.5，高达约5，高达约10，高达约15，高达约20，高达约30，高达约50，高达约75，高达约100，高达约150，及高达约200。27.根据权利要求25所述的共悬浮液，其中至少一种包含在活性剂颗粒中的活性剂是高效活性剂，且悬浮颗粒总质量与活性剂颗粒总质量的比例选自约...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·维宁，M·S·哈特曼，A·E·史密斯，V·B·乔希，S·K·德威维迪，
申请(专利权)人：珍珠治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US