一种供雾化用含有福莫特罗和布地奈德的吸入混悬液及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种供雾化用含有福莫特罗和布地奈德的吸入混悬液及其制备方法，它包括福莫特罗、布地奈德和药用辅料，其制备过程包括如下步骤：将药用辅料与溶剂混合得溶液A；向溶液A中加入福莫特罗得溶液B；将溶液B通过滤除菌后得溶液C；将微粉化的布地奈德经过干热灭菌后与所述溶液C混合，分散均匀得混悬液D；将混悬液D进行无菌分装。本方法先制备稳定的等渗缓冲液，待福莫特罗完全溶解后采用过滤除菌，而后加入已灭菌的布地奈德原料。本发明专利技术所得制剂产品质量稳定，符合临床要求。即满足吸入制剂无菌要求，又避免主药因湿热灭菌引起的化学、物理变化。新的制备工艺操作简单，所需设备均为常见设备，节约能耗。

A suspension and a preparation method thereof for inhalation comprising formoterol and budesonide mixed for atomization

The invention discloses a suspension and preparation method thereof for inhalation comprising formoterol and budesonide for mixed atomization, comprising formoterol and budesonide and medicinal materials, the preparation process comprises the following steps: medicinal materials mixed with a solvent to obtain a solution A; adding to the solution B, A and special Rhodes; will the solution B is eliminated by bacteria after solution C; micronized budesonide after dry heat sterilization after with the mixed solution of C, dispersed suspension D; suspension D asepticsubpackaged. The methods to prepare stable isotonic buffer for formoterol completely dissolved by filtration, and then adding the sterilized budesonide raw materials. The product obtained by the invention is stable in quality and is in line with the clinical requirements. That is, to meet the aseptic requirements of the inhalation preparation, and to avoid the chemical and physical changes caused by the main medicine because of the heat and heat sterilization. The new preparation process is easy to operate, and all the equipment needed are common equipment, and energy consumption is saved.

【技术实现步骤摘要】
一种供雾化用含有福莫特罗和布地奈德的吸入混悬液及其制备方法
本专利技术属于福莫特罗和布地奈德制剂领域，具体是涉及一种供雾化用含有福莫特罗和布地奈德的吸入混悬液及其制备工艺。
技术介绍
慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)是以气流受限为特征的肺部疾病，临床上有部分哮喘患者同时合并COPD即哮喘-慢性阻塞性肺病重叠综合征(asthma-COPDoverlapsyndrome，ACOS)，患者可同时表现为两种疾病特点，治疗难度较大。临床上通常采用吸入支气管扩张剂(β2-受体激动剂)是治疗哮喘，但是COPD核心病因为炎症反应，吸入糖皮质激素(ICS)具有强大的抗炎作用，临床上多采用ICS联合β2-受体激动剂治疗COPD。福莫特罗和布地奈德复方制剂的有效成分为β-2受体激动剂与ICS，前者可特异性的作用于气管产生持久的支气管舒张效果，后者具有强大的抗炎作用，临床上取得令人惊喜的效果。CN105748447A公开了一种布地奈德和福莫特罗雾化吸入混悬液及其制备方法，但其制备工艺中对布地奈德混悬液进行湿热灭菌，布地奈德混悬液在高温(大于100摄氏度)状态下粒度会由于水蒸气而发生较大改变，影响制剂的稳定性和临床疗效。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服现有的布地奈德混悬液在稳定性和具体应用时空气动力学性能方面存在的不足，在现有技术的基础上，提供一种吸入用福莫特罗和布地奈德混悬液，该质量稳定、空气动力学特性优异的制剂能够保证药品疗效，满足临床的实际需求。本专利技术的另一目的是提供一种上述吸入用福莫特罗和布地奈德混悬液的制备方法。本专利技术的目的可以通过以下措施达到：一种供雾化用含有福莫特罗和布地奈德的吸入混悬液，它包括福莫特罗、布地奈德和药用辅料，其制备过程包括如下步骤：1)将药用辅料与溶剂混合，搅拌均匀得溶液A；2)向所述溶液A中加入福莫特罗并搅拌溶解，得溶液B；3)将所述溶液B通过滤除菌后得溶液C；4)将微粉化的布地奈德经过干热灭菌后与所述溶液C混合，或者将布地奈德经过微粉化和干热灭菌后与所述溶液C混合，分散均匀得混悬液D；5)将所述混悬液D进行无菌分装。在步骤1)中，通过药用辅料，特别是pH缓冲剂的调节，使得溶液A的pH值为4.5～5.5，在该pH值范围内可以使福莫特罗最稳定。在步骤2)中，加入福莫特罗原料后持续搅拌，直至溶解，得到澄清溶液B。在步骤3)中，可采用0.22μm滤膜进行过滤除菌，其中滤膜可采用现有各种除菌用滤膜，如PES滤膜等。在步骤4)中，本方法采用干热灭菌的方式对布地奈德进行灭菌，我们意外地发现，在布地奈德加入前对其进行干热灭菌，不仅可以有效避高温对样品的影响，还可进一步增加制剂的稳定性，尽可能地避免制剂的外观变化和聚沉现象出现，并且在福莫特罗和布地奈德混合后也无需再进行其他灭菌操作。在一种优选方案中，干热灭菌的温度为110℃～130℃，干热灭菌的时间为0.2～4h，进一步优选0.5～2h。我们进一步地发现，采用本专利技术的干热灭菌以及其他相互配合的操作方式，可以显著提高吸入混悬液的空气动力学特性，例如包括但不限于能有效提升制剂的递送速率和递送总量，能减小颗粒的粒度，使药物更容易达到待治疗部位，能极大地保证药品疗效等。在步骤4)中，所述分散操作可以在包括但不限于高剪切乳化机、高压均质机、球磨机或高速搅拌机中进行，采用高速搅拌的方式进行分散时其搅拌转速为3000～5000rpm，搅拌时间为10～40min，优选20-30min。在步骤5)中，分装时可将混悬液D无菌根据需要任意分装至任一所需单剂量的包装中。本专利技术中所指出的药用辅料，在能够保证本专利技术所要求制剂pH值范围的前提下，可采用现有技术中制备吸入混悬液所采用的各种辅料。在一种优选方案中，药用辅料可选自pH调节剂，等渗调节剂、分散剂和金属络合剂中的一种或多种。本制剂中的溶剂可采用现有制备吸入混悬液的各种溶剂。在本专利技术的实施例中，溶剂采用注射用水。本专利技术提供了一种供雾化用含有福莫特罗和布地奈德的吸入混悬液的具体配方，该吸入混悬液每1000ml中含有以下组分：福莫特罗5～20mg，布地奈德100mg～500mg，等渗调节剂1～20g，pH缓冲剂1～20g，分散剂0.1～0.5g，金属离子络合剂0.1～0.5g，水补足至1000ml；其pH值为4.5～5.5。在本专利技术中，等渗调节剂可选自氯化钠、甘油、甘露醇或葡萄糖中的一种或几种；pH缓冲剂可选自枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲对、醋酸-醋酸钠缓冲对中的一种或几种；分散剂可选自脂肪酸山梨坦类、聚山梨酯类或聚维酮类分散剂中的一种或几种，优选为聚山梨酯80；金属络合剂可选自乙二胺四乙酸盐，优选为乙二胺四乙酸钠盐或乙二胺四乙酸钙盐。本专利技术提供了一种上述的供雾化用含有福莫特罗和布地奈德的吸入混悬液的具体制备方法，其包括如下步骤：1)将药用辅料与溶剂混合，搅拌均匀得溶液A；2)向所述溶液A中加入福莫特罗并搅拌溶解，得溶液B；3)将所述溶液B通过滤除菌后得溶液C；4)将微粉化的布地奈德经过干热灭菌后与所述溶液C混合，或者将布地奈德经过微粉化和干热灭菌后与所述溶液C混合，分散均匀得混悬液D；5)将所述混悬液D进行无菌分装。在制备方法中，步骤1)至5)中的各具体或优选条件如上所述。本专利技术中所得为福莫特罗和布地奈德复方吸入溶液制剂，福莫特罗水中微溶，完全溶解为澄清水溶液；布地奈德在水中几乎不溶，通过剪切乳化为混悬状态分散在水中。使用时直接将单剂量混悬液加入雾化器中雾化成小液滴，经口腔吸入，作用于肺部。家用雾化器如PARI即可，操作便捷，药物直达病灶起效快。相比于现有单方的福莫特罗和布地奈德吸入剂，本专利技术不仅能避免部分辅料如乳糖对患者造成潜在危害，还能避免部分气雾剂中含有的抛射剂对呼吸系统造成刺激。临床上能更好的受益于哮喘-慢性阻塞性肺病重叠综合征(asthma-COPDoverlapsyndrome，ACOS)患者；相比于现有吸入布地奈德和福莫特罗雾化吸入剂工艺，本专利技术能有效避高温对样品的影响，增加制剂稳定性，尽可能地避免制剂的外观变化和聚沉现象出现，提高吸入混悬液的空气动力学特性，提升制剂的递送速率和递送总量，减小颗粒的粒度，使药物更容易达到待治疗部位，极大地保证药品疗效。在大生产中也能有效节约中途湿热灭菌所消耗的能源，大大提升工艺的可操作性。具体实施方式下面将结合实施例对本专利技术的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本专利技术，而不应视为本专利技术的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。实施例1.吸入混悬液制剂主要组成：吸入混悬液制剂制备方法：1.将pH调节剂，等渗调节剂、分散剂和金属络合剂加入1L注射用水中，搅拌均匀得溶液A，pH为5.00；2.加入福莫特罗原料持续搅拌，直至溶解，得澄清水溶液B；3.将溶液B通过0.22μm的PES滤膜后得溶液C；4.将布地奈德进行微粉化及干热灭菌，120℃灭菌1h；5.将步骤4所得布地奈德加入溶液C，通过实验室高剪切乳化机进行乳化，转速为3000rpm，剪切乳化30min得混悬液D。6.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种供雾化用含有福莫特罗和布地奈德的吸入混悬液，其特征在于它包括福莫特罗、布地奈德和药用辅料，其制备过程包括如下步骤：1）将药用辅料与溶剂混合，搅拌均匀得溶液A；2）向所述溶液A中加入福莫特罗并搅拌溶解，得溶液B；3）将所述溶液B通过滤除菌后得溶液C；4）将微粉化的布地奈德经过干热灭菌后与所述溶液C混合，或者将布地奈德经过微粉化和干热灭菌后与所述溶液C混合，分散均匀得混悬液D；5）将所述混悬液D进行无菌分装。

【技术特征摘要】
1.一种供雾化用含有福莫特罗和布地奈德的吸入混悬液，其特征在于它包括福莫特罗、布地奈德和药用辅料，其制备过程包括如下步骤：1）将药用辅料与溶剂混合，搅拌均匀得溶液A；2）向所述溶液A中加入福莫特罗并搅拌溶解，得溶液B；3）将所述溶液B通过滤除菌后得溶液C；4）将微粉化的布地奈德经过干热灭菌后与所述溶液C混合，或者将布地奈德经过微粉化和干热灭菌后与所述溶液C混合，分散均匀得混悬液D；5）将所述混悬液D进行无菌分装。2.根据权利要求1所述的供雾化用含有福莫特罗和布地奈德的吸入混悬液，其特征在于在步骤4）中，所述干热灭菌的温度为110℃～130℃，所述干热灭菌的时间为0.2～4h，优选0.5～2h。3.根据权利要求1所述的供雾化用含有福莫特罗和布地奈德的吸入混悬液，其特征在于在步骤4）中，所述分散操作在高剪切乳化机、高压均质机、球磨机或高速搅拌机中进行，采用高速搅拌的方式进行分散时其搅拌转速为3000～5000rpm，搅拌时间为10～40min。4.根据权利要求1所述的供雾化用含有福莫特罗和布地奈德的吸入混悬液，其特征在于所述溶液A的pH值为4.5～5.5，步骤3）中采用0.22μm滤膜进行过滤除菌。5.根据权利要求1所述的供雾化用含有福莫特罗和布地奈德的吸入混悬液，其特征在于所述药用辅料选自pH调节剂，等渗调节剂、分散剂和金属络合剂中的一种或多种，所述溶剂为注射用水。6.根据权利要求1或5所述的供雾化用含有福莫特罗和布地奈德的吸入混悬液，其特征在于该吸入混悬液每1000ml中含有以下组分：福莫特罗5～20mg，布地奈德100mg～500mg，等渗调节剂1～20g，pH缓冲剂1～20g，分散剂0.1～...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑晓婷，王华娟，
申请(专利权)人：南京海纳医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32