本发明专利技术提供了缀合物或其可药用盐，包含式I的合成多肽：Q‑R‑P‑R‑L‑C*‑H‑K‑G‑P‑(Nle)‑C*‑F(I)或其酰胺或酯；和脂肪酸，选自：其中所述脂肪酸经由其羧酸官能团之一、任选地经由聚乙二醇连接基共价连接至肽的N‑末端；和其中标有“*”的两个半胱氨酸氨基酸在它们侧链的硫醇官能团之间形成二硫键。所述缀合物是APJ受体的激动剂。本发明专利技术还涉及本发明专利技术的缀合物的制备方法及其治疗用途，例如治疗或预防急性代偿失调性心力衰竭(ADHF)、慢性心力衰竭、肺动脉高压、心房纤维性颤动、Brugada综合征、室性心动过速、动脉粥样硬化、高血压、再狭窄、缺血性心血管疾病、心肌病、心脏纤维化、心律失常、水潴留、糖尿病(包括妊娠糖尿病)、肥胖、外周动脉病、脑血管意外、短暂缺血性发作、创伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化症、灼伤(包括晒伤)和先兆子痫。本发明专利技术还提供了药理学活性剂的组合和药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有改善的半衰期的合成APELIN脂肪酸缀合物专利
：本专利技术涉及包含半合成生物分子的组合物，所述半合成生物分子是APJ激动剂多肽和脂肪酸部分的生物缀合物。具体而言，与它们相应的裸多肽相比和/或与以前记载的Apelin生物缀合物相比，本专利技术的生物缀合物既保留了APJ激动活性，还呈现出对经由肽酶作用的蛋白水解降解的更强的抗性。本专利技术还涉及制备所述组合物的方法和使用所述组合物作为药物活性剂来治疗心血管疾病的方法。专利技术背景：在西方世界，心力衰竭的发病率占65岁以上成分的约1/100。最常见的病状为心肌收缩力长期不足和由此心输出量(即，任一心室随时间射出的有效血液体积)长期不足。患有慢性心力衰竭的患者在心肌收缩力进一步下降时可以发生代偿失调急性发作，即心脏不能维持足够的血液循环。仅在美国，每年有约50万人因“急性代偿失调性心力衰竭”(ADHF)住院。目前用于ADHF的疗法包括利尿剂、血管舒张剂和影响收缩力的物质(inotropes)(其直接增加心脏收缩力)。现有的静脉内的影响收缩力的物质(多巴酚丁胺、多巴胺、米力农、左西孟旦)用于急性情况，尽管它们与不良事件如心律失常和长期死亡率增加相关。这些倾向已经阻止了它们在慢性心力衰竭中的应用。地高辛是一种口服的影响收缩力的物质，但其受限于窄的治疗指数、增加的致心律失常可能性和在肾功能不全中的禁忌证。增加心肌收缩力而没有致心律失常或死亡倾向的心力衰竭疗法是ADHF迫切需要的，而且还可以解决慢性心力衰竭中的大量未满足的医学需要。Apelin是以前的孤儿G-蛋白-偶联受体(GPCR)、APJ(还称为apelin受体)、血管紧张素样-1受体、血管紧张素II样-1受体等的内源性配体。Apelin/APJ通路广泛地表达于心血管系统中，并且apelin已经在临床前模型中显示出主要的有益的心血管作用。给人急性施用apelin引起外周和冠状血管舒张和增加心输出量(Circulation.2010；121:1818-1827)。结果，APJ激动正在成为心力衰竭患者的重要治疗靶标。apelin受体APJ的激活被认为增加心肌收缩力和提供心脏保护并且没有目前疗法的倾向性。然而，天然apelin显示出极短的半衰期和体内作用持续时间。由于快速的血清清除率和经由肽酶作用的蛋白水解降解，极短的半衰期被公认是递送这类治疗性内源性肽的主要困难。目前用于克服这一缺点的一种方式是给患者施用大剂量的感兴趣的治疗肽，以便即使一些治疗肽被降解，但是仍然保留为治疗有效的。然而，这种方法对于患者是不适的。因为大部分治疗肽不能口服施用，所以治疗肽必须通过静脉内注射来恒定输注、频繁灌注或通过不方便的皮下注射途径频繁施用。频繁施用的需求还导致许多潜在的肽治疗具有不可接受的高的预计治疗成本。降解肽的大量存在还可产生不期望的副作用。施用中的不适和高成本是为何大多数具有吸引人的生物活性性质的治疗肽未能开发成候选药物的两个原因。因此，延长肽半衰期的一种方法是以减慢它们的降解同时仍然保持生物活性的方式修饰治疗肽。这种合成修饰的多肽已经记载在美国专利号8,673,848(代理人案卷号PAT054961-US-NP)中。另一种方法包括通过将肽缀合至一种或多种可以阻止它们通过肾清除的分子如脂肪酸部分来降低清除速率。这类脂肪酸缀合物的实例已经记载在美国临时申请号62/082327(PAT056274-US-PSP2)、美国专利申请号14/336,290(PAT055781-US-NP)和美国专利申请号14/336,262(PAT055418-US-NP)中。然而，这类生物缀合物对蛋白酶活性可能仍然是敏感的，或者可能不再像它们的非缀合类似物一样具有活性。因此，需要这样的经修饰的治疗肽：具有增加的半衰期以提供较长的体内作用持续时间，同时维持低毒性和保留经修饰的肽的治疗优点。附图简述：图1表示在皮下给药后实施例1和4的化合物的小鼠血浆暴露性质。专利技术简述：本专利技术涉及通过对感兴趣的治疗肽或多肽、即APJ激动剂进行修饰来克服肽在体内降解的问题。因此，本专利技术的目标是提供新的缀合物或其可药用盐，所述缀合物包含a)具有下式(I)的肽：a.具有下式(I)的APJ激动剂肽：Q-R-P-R-L-C*-H-K-G-P-(Nle)-C*-F(I)；或其酰胺或酯，或基本上与之等同的肽；其中标有“*”的两个半胱氨酸氨基酸在它们侧链的硫醇官能团之间形成二硫键；和b.脂肪酸，选自：其中所述脂肪酸经由其羧酸官能团之一、任选地经由聚乙二醇连接基共价连接至肽的N-末端。在一个实施方案中，本专利技术的缀合物相对于野生型apelin和/或相对于裸(未缀合)apelin类似物(例如Q-R-P-R-L-C*-H-K-G-P-(Nle)-C*-F)和/或相对于以前描述的apelin缀合物具有以下改进中的至少一种：增加的半衰期；施用后和/或溶解后对降解更强的免疫性；在APJ受体处更强的激动活性。因此，本专利技术的apelin缀合物特别可用于治疗或预防心血管疾病如心力衰竭、与心力衰竭相关的障碍和病症以及对APJ受体活性的激活有响应的障碍和病症。任一个上文列出的式I的氨基酸残基可以以保守形式被取代，条件是本专利技术的缀合物仍然保留功能活性和结构性质(例如半衰期延长、免于降解的保护、构象限制)。本文进一步解释了可允许的保守氨基酸替换的原则和实例。作为半衰期延长部分的脂肪酸以这样的方式连接，只要增加和/或不干扰本专利技术的缀合物的组成部分的生物功能。例如，脂肪酸部分经由其羧酸官能团之一连接至肽的N-末端的氨基官能团(当不存在连接基时)，形成酰胺键。或者，脂肪酸部分经由其羧酸官能团之一连接至PEG连接基的氨基官能团(当存在连接基时)。在一个实施方案中，本专利技术的缀合物特别可用于治疗或预防与心力衰竭相关的障碍或病症或对APJ受体活性的激活(或激动)有响应的障碍。在另一个实施方案中，本专利技术的缀合物可用于治疗急性代偿失调性心力衰竭(ADHF)、慢性心力衰竭、肺动脉高压、心房纤维性颤动、Brugada综合征、室性心动过速、动脉粥样硬化、高血压、再狭窄、缺血性心血管疾病、心肌病、心脏纤维化、心律失常、水潴留、糖尿病(包括妊娠糖尿病)、肥胖、外周动脉病、脑血管意外、短暂缺血性发作、创伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化症、灼伤(包括晒伤)和先兆子痫。在一个优选的实施方案中，本专利技术的apelin缀合物可用于治疗急性代偿失调性心力衰竭(ADHF)。在另一个优选的实施方案中，所述apelin缀合物可用于治疗慢性心力衰竭。在另一个实施方案中，本专利技术涉及在需要该治疗的受治疗者中治疗对APJ受体激活有响应的障碍或疾病的方法，该方法包括给所述受治疗者施用有效量的本专利技术的缀合物，以便治疗受治疗者中对APJ受体激活有响应的障碍或疾病。在另一个实施方案中，本专利技术涉及制备如本文所述的缀合物的方法。在另一个实施方案中，本专利技术涉及药物组合物，其包含本专利技术的缀合物和一种或多种可药用载体。在另一个实施方案中，本专利技术涉及组合产品，其包含本专利技术的缀合物和一种或多种治疗活性剂的药物组合。在另一个实施方案中，本专利技术涉及在需要其的受治疗者中激活APJ受体的方法，该方法包括给所述受治疗者施用治疗有效量的本专利技术的缀合物。本专利技术的这些和其它方面将在下文的专利技术详述中进行阐述本文档来自技高网...
【技术保护点】
缀合物或其可药用盐，包含a.具有下式(I)的APJ激动剂肽：Q‑R‑P‑R‑L‑C*‑H‑K‑G‑P‑(Nle)‑C*‑F(I)；或其酰胺或酯；其中标有“*”的两个半胱氨酸氨基酸在它们侧链的硫醇官能团之间形成二硫键；和b.脂肪酸，选自：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.01.23 US 62/107,0401.缀合物或其可药用盐，包含a.具有下式(I)的APJ激动剂肽：Q-R-P-R-L-C*-H-K-G-P-(Nle)-C*-F(I)；或其酰胺或酯；其中标有“*”的两个半胱氨酸氨基酸在它们侧链的硫醇官能团之间形成二硫键；和b.脂肪酸，选自：其中所述脂肪酸经由其羧酸官能团之一、任选地经由聚乙二醇连接基共价连接至肽的N-末端。2.根据权利要求1的缀合物，其中存在聚乙二醇(PEG)连接基并且其具有式(III)：其中y为1-30，其中PEG连接基的羰基官能团与式(I)肽的N-末端的氨基官能团形成酰胺键，并且其中PEG连接基的氨基官能团与脂肪酸的羧酸官能团之一形成酰胺键。3.根据权利要求1或2的缀合物，其中聚乙二醇连接基具有式(III)，且y为2至25。4.权利要求1-3任一项的缀合物，其中所述脂肪酸为5.根据权利要求1至4任一项的缀合物，其中脂肪酸经由其孪位羧酸官能团之一连接至PEG连接基的氨基官能团或者如果不存在PEG连接基的话连接至肽的N-末端的氨基官能团。6.根据权利要求1-4任一项的缀合物，其中脂肪酸经由其孪位羧酸官能团连接至PEG连接基的氨基官能团或者如果不存在PEG连接基的话连接至肽的氨基官能团。7.根据权利要求1的缀合物，选自：或其可药用盐。8.在需要其的受治疗者中治疗或预防对APJ受体的激动有响应的疾病或障碍的方法，该方法包括向所述受治疗者施用治疗有效量的权利要求1至7任一项的缀合物或其可药用盐。9.权利要求8的方法，其中所述疾病或障碍选自急性代偿失调性心力衰竭(ADHF)、慢性心力衰竭、肺动脉高压、心房纤维性颤动...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·坎特，A·R·尤塞拉，F·泽克里，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH
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