硫酸氢氯吡格雷的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种硫酸氢氯吡格雷的合成方法，以邻苯氯乙酸和4,5,6,7四氢噻吩[3,2‑c]为原料，包括如下步骤：（1）制备酰化反应；（2）溴化反应；（3）酯化反应；（4）制备氯吡格雷碱粗品；（5）氯吡格雷碱提纯；（6）消旋体拆分；（7）制备硫酸氢氯吡格雷。本发明专利技术一种硫酸氢氯吡格雷的合成方法，通过合理的原料选择和工艺路线设计，一方面简化了工艺流程，使合成操作易于实现，另一方面降低了反应的条件，使反应条件温和，易于顺利进行，所得的成品硫酸氢氯吡格雷收率高，质量好，利用工业化生产，市场前景广阔。

Synthesis of clopidogrel bisulfate

The invention discloses a method for synthesizing Clopidogrel Hydrogen Sulfate, with phthalic chloroacetic acid and 4,5,6,7 four hydrogen thiophene [3,2 c] as raw material, which comprises the following steps: (1) prepared by acylation reaction; (2) (3) bromination reaction; esterification; (4) preparation of clopidogrel base crude (5) clopidogrel base; purification; (6) the resolution of racemates; (7) preparation of Clopidogrel Hydrogen sulfate. The invention relates to a method for the synthesis of clopidogrel hydrogen sulfate, through reasonable raw material selection and process design, on the one hand, to simplify the process, the synthesis process is easy to realize, on the other hand, reduces the reaction conditions, the reaction condition is mild, easy to go smoothly, the product of Clopidogrel Hydrogen Sulfate with high yield and good quality use, industrial production, market prospects.

【技术实现步骤摘要】
硫酸氢氯吡格雷的合成方法
本专利技术涉及医药合成
，特别是涉及一种硫酸氢氯吡格雷的合成方法。
技术介绍
心脑血管血栓性疾病是一种严重影响人类健康的重大疾病，然而抑制血小板聚集是治疗该疾病的有效途径。氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，它能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GPIIb/IIIa复合物，从而抑制血小板的聚集，也可抑制非ADP引起的血小板聚集，不影响磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通过不可逆地改变血小板ADP受体，使血小板的寿命受到影响。作为噻氯匹定的乙酸衍生物，氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点，主要用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。氯吡格雷是氯苄吡啶的下一代产品，毒副作用较轻，对于阿司匹林不能耐受病人较为适合。据报道其疗效优于同类产品，且安全性高，耐受性佳。硫酸氢氯吡格雷，化学名称为：S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5）乙酸甲酯硫酸氢盐，分子式：C16H16ClNO2S•H2SO4，分子量：419.91，结构式为：现有硫酸氢氯吡本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于，以邻苯氯乙酸和4,5,6,7四氢噻吩[3,2‑c]为原料，包括如下步骤：（1）制备酰化反应：将2‑（2‑氯苯基）乙酸溶于有机溶剂中，然后向其中缓慢滴加氯化亚砜，加热搅拌反应，减压蒸除溶剂，得到2‑（2‑氯苯基）乙酰氯；

【技术特征摘要】
1.一种硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于，以邻苯氯乙酸和4,5,6,7四氢噻吩[3,2-c]为原料，包括如下步骤：（1）制备酰化反应：将2-（2-氯苯基）乙酸溶于有机溶剂中，然后向其中缓慢滴加氯化亚砜，加热搅拌反应，减压蒸除溶剂，得到2-（2-氯苯基）乙酰氯；（2）溴化反应：向步骤（1）所得的2-（2-氯苯基）乙酰氯中滴加无水Br2，加热回流反应，得到2-溴-2-（2-氯苯基）乙酰氯；（3）酯化反应：向步骤（2）中所得的2-溴-2-（2-氯苯基）乙酰氯中加入甲醇和三乙胺进行酯化反应，反应结束后蒸干溶剂，洗涤、干燥得到2-溴-2-（2-氯苯基）乙酸甲酯；（4）制备氯吡格雷碱粗品：将步骤（3）所得的2-溴-2-（2-氯苯基）乙酸甲酯加入到4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶盐酸盐的乙腈/碳酸氢钠溶液中，升温使之反应，反应结束后，自然冷却、过滤、蒸干，所得固体再用乙酸乙酯溶解、盐水洗涤，所得有机相用浓盐酸萃取，抽滤干燥，得到氯吡格雷碱粗品，即(R,S)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐粗品，再经回流提纯，干燥，得到氯吡格雷碱精品；（5）消旋体拆分：将步骤（4）所得氯吡格雷碱精品溶于有机溶剂中，然后加入弱碱调节pH值至碱性，静置分层后，取有机层用干燥剂干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂后，得到左旋体，S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐；（6）制备硫酸氢氯吡格雷：将步骤（5）所得的S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐溶于有机溶剂，然后加入碳酸氢钠，加热使之反应，反应结束后，冷却至恒定温度，以3～5滴/min的速率滴加浓硫酸，搅拌使之反应，过滤，干燥，得到所述硫酸氢氯吡格雷。2.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所述2-（2-氯苯基）乙酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1.5～2；所述反应条件为：温度40～50℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：王多平，卫耿虎，史加桂，杨宇，
申请(专利权)人：江苏汉斯通药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32