对感化性受体及与其相关的配体进行的调节制造技术

本发明专利技术包括对感化性受体调节剂和感化性受体配体调节剂进行鉴定的方法和能够调节感化性受体及其配体的调节剂，所述方法例如如下进行：确定试验实体是否适于与感化性受体的捕蝇夹结构域中的一个或多个相互作用位点相互作用。本发明专利技术也包括具有式(I)的感化性受体调节剂和感化性受体配体调节剂、其亚类和具体的化合物。此外，本发明专利技术包括含有感化性受体调节剂和感化性受体配体调节剂的可摄入组合物和使用感化性受体调节剂和感化性受体配体调节剂以增强可摄入组合物的甜味或治疗与感化性受体相关的病症的方法。另外，本发明专利技术包括感化性受体调节剂和感化性受体配体调节剂的制备方法。

Regulation of the active receptor and its associated ligands

The invention includes a method for identification of chemosensory receptor modulators and influence of ligand receptor modulators and regulators can regulate chemosensory receptors and their ligands, the method as follows: determine whether the entity is suitable for test and role of receptors in the domain of the fly clamp structure of one or more interaction sites of interaction. The present invention also includes receptor modulators and receptor ligands modulators with I and their subclasses and specific compounds. In addition, the invention includes chemosensory receptor modulators and the role of receptor ligand modulators ingestible compositions and use chemosensory receptor modulators and chemosensory receptor ligand modulator to enhance method can intake composition of sweet or treatment related illnesses and chemosensory receptors. In addition, the present invention comprises the preparation methods of the active receptor modulators and the active receptor ligand modulators.

【技术实现步骤摘要】
对感化性受体及与其相关的配体进行的调节本申请是中国申请号为200880102350.1、专利技术名称为“对感化性受体及与其相关的配体进行的调节”且申请日为2008年6月3日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2008/065650)的分案申请。对相关申请的交叉引用本申请要求以下美国专利申请的优先权：2007年6月8日提交的题目为“ModulationofChemosensoryReceptorsandLigandsAssociatedTherewith”的美国专利申请11/760,592、2007年8月8日提交的题目为“ModulationofChemosensoryReceptorsandLigandsAssociatedTherewith”的美国专利申请11/836,074和2008年2月8日提交的题目为“ModulationofChemosensoryReceptorsandLigandsAssociatedTherewith”的美国专利申请61/027,410。在此出于各种目的而将这些申请的内容完整引入作为参考。
技术介绍
味觉系统(tastesystem)提供了有关外部世界化学组分的感觉信息。味觉转导(tastetransduction)是动物中化学物质触发性感觉(chemical-triggeredsensation)的最精细形式之一。在整个动物界(从简单的后生动物到最复杂的脊椎动物)中都发现了味觉的信号传导。认为与味道相关的感觉涉及受体即促代谢受体或亲离子受体所介导的不同信号传导途径。表达味觉感受器(tastereceptor)的细胞当暴露于某些化学刺激物时通过去极化以产生被认为是触发味觉的动作电位而引起味觉。相信此事件在味觉传入神经元突触处触发了神经递质的释放，由此启动了沿着介导味道感知的神经元途径的信号传导。如此，味觉感受器特异性识别引起特定味觉的分子。这些分子在本申请中也称为“味元(tastant)”。多种味觉感受器属于7-跨膜受体超家族(7-transmembranereceptorsuperfamily)，其也称为G蛋白偶联受体(GPCR)。相信其它味觉是通过通道蛋白来介导的。G蛋白偶联受体控制多种生理功能，诸如内分泌功能、外分泌功能、心率、脂解作用、碳水化合物代谢和跨膜信号传导。例如，来自人类的G蛋白偶联受体(GPCR)的C家族包括8种亲代谢性谷氨酸盐(metabotropicglutamate)(mGlu(1-8))受体、2种异源二聚γ-氨基丁酸(B)(GABA(B))受体(heterodimericgamma-aminobutyricacid(B)(GABA(B))receptor)、1种钙感受性受体(calcium-sensingreceptor)(CaR)、3种味觉(T1R)受体、1种混杂性(promiscuous)L-α-氨基酸受体(GPRC6A)和5种孤儿受体。C家族GPCR的特征在于大的氨基末端结构域，其与内源性的正常立体化学的(orthosteric)激动剂结合。另外，也已报道了与受体的7个跨膜结构域结合的变构调节剂(allostericmodulator)。通常，一旦配体与GPCR结合，所述受体就可能经历构象变化，这导致G蛋白的活化。G蛋白由以下3个亚基构成：与鸟苷酸结合的α-亚基、β-亚基和γ-亚基。G蛋白在两种形式之间进行循环，这取决于是GDP还是GTP与α-亚基结合。当GDP进行结合时，G蛋白以异源三聚体即Gαβγ复合物的形式存在。当GTP进行结合时，α-亚基从异源三聚体中解离而留下Gβγ复合物。当Gαβγ复合物有效地(operatively)与细胞膜中活化的G蛋白偶联受体结合时，GTP与结合型GDP的交换速率增加，并且结合型Gα亚基从Gαβγ复合物中的解离速率增加。游离的Gα亚基和Gβγ复合物由此能够向各种信号转导途径的下游元件传递信号。这些事件形成了不同细胞信号传导现象多样性的基础，这些现象包括例如被鉴定为神经感觉性感知诸如味觉和/或嗅觉的信号传导现象。认为哺乳动物具有5种基本的味觉模态即甜味、苦味、酸味、咸味和鲜味(umami)(谷氨酸单钠的味道)。在动物中进行的神经生理学研究已显示味觉感受器细胞可选择性地对不同的化学刺激物有响应。在哺乳动物中，味觉感受器细胞组装成分布到舌上皮的不同乳头中的味蕾。在舌极后部发现的轮廓乳头含有数百至数千个味蕾。相反地，位于舌后部侧缘的叶状乳头含有数十至数百个味蕾。此外，位于舌前部的菌状乳头仅含有一个或几个味蕾。每个味蕾含有50-150个细胞，这取决于味蕾的种类，所述细胞包括前体细胞、支持细胞和味觉感受器细胞。感受器细胞基本上(attheirbase)受到以下传入神经末梢的神经支配，所述传入神经末梢经由脑干和丘脑中的突触而向皮层的味觉中枢传递信息。对有关味细胞(tastecell)信号传导和信息加工的机制进行阐明，这对于理解味觉的功能、调节和感知是重要的。在进化过程中已对味觉系统进行了选择以甄别营养化合物和有益化合物及有害物质或有毒物质。除了舌，也已将Gαgust的表达定位于胃细胞和胰细胞，这暗示味道感受机制也可能存在于胃肠(GI)道中。也已在胃和肠的衬里部分(lining)中发现了味觉感受器的表达，这暗示味觉感受器可能在治疗性实体和毒素的分子感受中发挥作用。多种人类和其它真核生物的感化性受体(chemosensoryreceptor)的全部或部分序列目前是已知的。最近几年，多个团队(包括本专利技术受让人即Senomyx,Inc.)已报道了对来自味觉调节中所涉及的两个GPCR家族的基因进行的鉴定和克隆，并已得到了与理解味觉生物学相关的实验结果。这些结果表明苦味、甜味和氨基酸味道(也称为鲜味)通过对位于舌上味觉感受器细胞(TRC)表面的两类特异性受体即T2R和T1R进行活化来触发。当前认为在人类和啮齿类动物中分别有至少26至33种基因对针对苦味物质的功能性受体(T2R)进行编码。相反地，仅有3种T1R即T1R1、T1R2和T1R3，在鲜味和甜味中涉及这些受体。就结构而言，T1R和T2R受体具有G蛋白偶联受体(GPCR)的标志即7个跨膜结构域，所述结构域侧面分别为小的细胞外氨基末端和小的细胞内羧基末端。已从不同的哺乳动物(包括大鼠、小鼠和人类)中克隆了T2R。T2R为人类和啮齿类动物的G蛋白偶联受体中的新颖家族，其在舌和腭上皮的味觉感受器细胞亚类中表达。这些味觉感受器在味觉细胞中排列成簇，并在遗传上与影响苦味的位置相关。已在基于细胞的测定中显示了T2R调节苦味这一事实。例如，已在体外味转导素(gustducin)测定中显示了mT2R-5、hT2R-4和mT2R-8通过苦味分子来活化，这提供了有关T2R的功能是作为苦味味觉感受器的实验证据。也请参见美国专利7,105,650所披露的T2R。T1R家族成员通常包括T1R1、T1R2和T1R3，例如rT1R3、mT1R3、hT1R3、rT1R2、mT1R2、hT1R2、rTIRl、mTIRl和hTIRl。已知3种T1R基因成员即T1R1、T1R2和T1R3形成了特异性识别甜味剂和氨基酸的功能性异源二聚体。通常认为，分别地，T1R2/T1R3组合对天然甜味剂和人造甜味剂进行本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可摄入组合物，其包含甜味增强量的式(IIc)化合物或其互变异构体或盐：

【技术特征摘要】
2007.06.08 US 11/760,592;2007.08.08 US 11/836,074;1.一种可摄入组合物，其包含甜味增强量的式(IIc)化合物或其互变异构体或盐：其中W为-S-；Y为-C(R26)-；且Z为-C(R27)-；A为-NR9R10；R17为氢、烃基、取代的烃基、芳基烃基或取代的芳基烃基；R9和R10独立为氢、烃基、芳基、芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、杂芳基或杂芳基烃基；或可选择地，R9和R10与和它们所连接的原子一起形成杂环烃基或取代的杂环烃基环；R26为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、卤素、-CN、-NO2、-OR31、-S(O)hR31、-OCOR31、-NR31R32、-CONR31R32、-CO2R31、-SO2NR31R32、-NR31SO2R32、-B(OR31)(OR32)、-P(O)(OR31)(OR32)或-P(O)(R31)(OR32)；R27为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、卤素、-CN、-NO2、-OR33、-S(O)iR33、-OCOR33、-NR33R34、-CONR33R34、-COR33、-CO2R33、-SO2NR33R34、-NR33SO2R34、-B(OR33)(OR34)、-P(O)(OR33)(OR34)或-P(O)(R33)(OR34)；或可选择地，R26和R27与和它们所连接的原子一起形成环烃基、取代的环烃基、杂环烃基或取代的杂环烃基环；h和i独立为0或1；且R31、R32、R33和R34独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；或可选择地，R31和R32与和它们所连接的原子一起形成或R33和R34与和它们所连接的原子一起形成杂环烃基或取代的杂环烃基环。2.权利要求1的可摄入组合物，其中R27为氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基或取代的杂烃基；且R26为氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基或取代的杂烃基。3.权利要求1的可摄入组合物，其中R26和R27与和它们所连接的原子一起形成环烃基、取代的环烃基、杂环烃基或取代的杂环烃基环。4.权利要求1的可摄入组合物，其中R27为氢、烃基或取代的烃基；且R26为氢、烃基或取代的烃基；或可选择地，R26和R27与和它们所连接的原子一起形成环烃基环。5.权利要求4的可摄入组合物，其中A为-NH2，且R17为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基或苄基。6.一种可摄入组合物，其包含甜味增强量的以下化合物或其互变异构体或盐，所述化合物具有选自以下的结构式：7.一种可摄入组合物，其包含甜味增强量的具有以下结构式的化合物：其中,A为NH2；R17为氢；X1为-O-；X2为C1-C6亚烃基、C1-C6取代的亚烃基、杂亚烃基或取代的杂亚烃基；m为1；Y1为杂环烃基、取代的杂环烃基、X3为共价键、-O-或-NR9-；X5为共价键、-O-或-NR9-；X4为O；n为0；Ry为杂烃基、取代的杂烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；R9各自独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基。8.权利要求7的可摄入组合物，其中X2为亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基、亚戊基、亚己基、二甲基亚乙基、甲基亚环丙基、环丙基亚甲基、亚乙烯基、亚丙烯基或亚丁烯基。9.权利要求8的可摄入组合物，其中X2为咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷或吡咯烷酮。10.权利要求7的可摄入组合物，其中a)Y1为哌啶基、取代的哌啶基、四氢呋喃基、取代的四氢呋喃基、四氢吡喃基、取代的四氢吡喃基、二氢呋喃基、取代的二氢呋喃基、吡咯烷基、取代的吡咯烷基、氧杂环丁烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：凯瑟琳·塔克德吉安，唐纳德·S·卡拉纽斯基，唐小清，李晓东，张峰，盖伊·瑟范特，陈情，文森特·达莫赫索多，理查德·法恩，约瑟夫·R·福特辛格，杰弗里·R·哈梅克，康心汕，雷切尔·D·A·基米科，鲍里斯·克莱班斯基，刘海天，戈兰·彼得罗维克，马克塔·林诺瓦，萨拉·阿达姆斯基沃纳，杰弗里·亚马莫托，张洪，艾伯特·兹洛特尼克，马克·佐勒，
申请(专利权)人：西诺米克斯公司，
类型：发明
国别省市：美国,US