氧杂氮杂环丙烷化合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了具有抗真菌活性和细胞毒性、预期作为新的抗真菌剂或抗癌剂的氧杂氮杂环丙烷化合物，还提供了其制备方法。式1所代表的化合物，其中，X是单键、‑C(H)(R

Oxo heterocyclic compounds and their preparation methods

The present invention provides an oxygen heterocyclic compound with antifungal activity and cytotoxicity, expected as a new antifungal agent or anticancer agent, and a method for preparing the compound. 1 representative compounds, among them, X is a single, C (H (R)

【技术实现步骤摘要】
氧杂氮杂环丙烷化合物及其制备方法[本专利技术的
]本专利技术涉及氧杂氮杂环丙烷化合物和其制备方法。[本专利技术的背景]近年来，随着老年人的增加、先进药物的发展、晚期癌症患者的免疫缺陷等等，也使真菌感染不断增加。这些感染产生严重的、通常致命的后果。由于现有抗真菌药的种类不多，并且它们的毒性很高，所以，需要不同于传统药物的新的抗真菌剂的母核。另外，由于使用抗真菌药引起耐受性细菌的危机增加，所以，确实需要研发新的药物。尽管基于candin的抗真菌药具有低毒性，但是由于其分子量很大，与血清的反应性成为了问题所在。基于Azole的抗真菌药由于其毒性，存在高浓度下难以给药的问题。因此，强烈地需要与血清的反应性低和毒性低的有效的低分子量化合物。通常，在从微生物的代谢物中寻找药学产品种子化合物的过程中，主要采集陆地分离源(terrestrialseparationsource)，并进行微生物分离。迄今为止所发现的微生物的代谢物包括青霉素和阿霉素，并且发现了大量抗生素和抗癌剂，用作感染、癌症等等的治疗药物。然而，由于长期连续的探索，从陆地部分获得的微生物的代谢物大部分是已知的化合物，非常难以获得作为新药物的候选物的次生代谢物。因此，天然药物研发公司所研发的新药物快速地减少。为了克服这种状况，已经在全球范围内进行了使用化学库(天然物质以及合成化合物)的筛选。然而，意想不到的是，从化学库中没有获得有希望的新药物候选化合物。在这种情况下，非常难以获得新的药物候选化合物。由于在寻找新的药物候选化合物过程中存在上述现状，所以，海洋(marine)微生物资源引起了人们的注意。海洋微生物资源几乎没有得到使用，并且具有提供新的次生代谢物的高度可能性。最近，下式所代表的新的化合物∶是从鹿儿岛县(KagoshimaPrefecture)的奄美群岛(AmamiIslands)的加计吕麻岛(Kakeroma岛)周围的海底沙(seabedsand)中收集的微生物中发现的，命名为“Kakeromycin”。“kakeromycin”显示了抗真菌活性，尤其针对念珠菌病的病原体(pathogensofcandidiasis)具有强烈的抗菌活性，非常可能具有不同于现有抗真菌药的新的抗菌作用，希望将来进一步研究和开发(专利文献1)。另外，由于“kakeromycin”对于HepG2肝癌细胞和PANC-1胰腺癌细胞具有细胞毒性，所以，预计能够作为抗癌剂。因此，还可以预计具有双环氧杂氮杂环丙烷环(它是kakeromycin的部分骨架)的化合物显示出抗真菌活性和细胞毒性。[文献列表][专利文献][专利文献1]：WO2015/030197[本专利技术概述][本专利技术解决的问题]本专利技术的一个目的是提供具有抗真菌活性和细胞毒性、并且希望作为新的抗真菌剂或抗癌剂的氧杂氮杂环丙烷化合物，还提供了其制备方法。[解决问题的方法]为了解决上述问题，本专利技术人进行了深入的研究，并且发现下式1所代表的氧杂氮杂环丙烷化合物显示出抗真菌活性和细胞毒性，这导致本专利技术的完成。相应地，本专利技术提供了下列内容。[1]式1所代表的化合物∶其中X是单键、-C(H)(R6)-或-C(H)(R7)-C(H)(R8)-；R1-R8各自独立地是氢原子、任选取代的烃基团或任选取代的杂环基团，(在本说明书中，有时缩写为“化合物1”)，或其盐；[2]式1所代表的化合物或其盐的制备方法∶其中X是单键、-C(H)(R6)-或-C(H)(R7)-C(H)(R8)-；R1-R8各自独立地是氢原子、任选取代的烃基团或任选取代的杂环基团，所述方法包括下列步骤：使式4所代表的化合物，其中，X和R1-R8如上所述，(在本说明书中，有时缩写为“化合物4”)，或其盐，进行氧化反应；[3][2]的制备方法，其进一步包括：使式3所代表的化合物，其中，X和R1-R8如[2]所定义，(在本说明书中，有时缩写为“化合物3”)，或其盐，进行脱保护反应，来制备式4所代表的化合物或其盐的步骤；[4][3]的制备方法，其进一步包括：使式2所代表的化合物，其中，X、R1-R4和R6-R8如[2]所定义，(在本说明书中，有时缩写为“化合物2”)，或其盐，当R5是任选取代的烃基团或任选取代的杂环基团时，与(A)：式R5-M所代表的负碳离子试剂(carbanionreagent)反应，其中，M是MgX(X是卤素原子)、Li或Cu，来制备式3所代表的化合物或其盐的步骤；或当R5是氢原子时，与(B)：氢化物试剂(hydridereagent)反应，来制备式3所代表的化合物或其盐的步骤。[本专利技术的效果]按照本专利技术，提供了具有抗真菌活性和细胞毒性、并且希望作为新的抗真菌剂或抗癌剂的氧杂氮杂环丙烷化合物，还提供了其制备方法。[实施方案的说明]下面详细描述本说明书的结构式中使用的相应的基团的定义。X是单键、-C(H)(R6)-或-C(H)(R7)-C(H)(R8)-。R1-R8各自独立地是氢原子、任选取代的烃基团或任选取代的杂环基团。“任选取代的烃基团”的“烃基团”的实例包括：C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20芳基和C7-20芳烷基。“C1-20烷基”的实例包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。“C2-20烯基”的实例包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。“C2-20炔基”的实例包括：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。优选，“C2-20炔基”是“C2-6炔基”。“C3-20环烷基”的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基和金刚烷基。优选，“C3-20环烷基”是“C3-10环烷基”。“C3-20环烯基”的实例包括：环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。“C6-20芳基”的实例包括：苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。优选，“C6-20芳基”是“C6-14芳基”。“C7-20芳烷基”的实例包括：苄基、苯乙基、萘基甲基和苯丙基。“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”的例子包括：(i)芳香杂环基团，(ii)非芳香杂环基团，以及(iii)7至10元交联的杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，每个含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。“芳香杂环基团”的例子包括5至14元(优选5至10元)芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。“芳香杂环基团”的优选例子包括5或6元单环芳香杂环基团，例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑本文档来自技高网...

【技术保护点】
式1所代表的化合物或其盐：

【技术特征摘要】
2016.05.11 JP 2016-0952651.式1所代表的化合物或其盐：其中X是单键、-C(H)(R6)-或-C(H)(R7)-C(H)(R8)-；R1-R8各自独立地是氢原子、任选取代的烃基团或任选取代的杂环基团。2.式1所代表的化合物或其盐的制备方法：其中X是单键、-C(H)(R6)-或-C(H)(R7)-C(H)(R8)-；R1-R8各自独立地是氢原子、任选取代的烃基团或任选取代的杂环基团，所述方法包括下列步骤：使式4所代表的化合物或其盐进行氧化反应，其中，X和R1-R8如上所述。3.按照权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：石川彰彦，石见盛太，
申请(专利权)人：株式会社种探索研究所，
类型：发明
国别省市：日本,JP