Kakeromycin及其衍生物的制造方法技术

本发明专利技术提供通过化学合成而制造显示抗真菌活性及细胞毒性、可期待作为新型的抗真菌剂及抗癌剂的Kakeromycin及其衍生物的方法。本发明专利技术涉及的是式(1)所示化合物或其盐的制造方法，其包括：使式(2)所示的化合物或其盐进行氧化反应的工序。[式(2)中，R表示任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基，n表示0或1。][式(1)中，R及n与上述同义。]。]。

【技术实现步骤摘要】
Kakeromycin及其衍生物的制造方法
[0001]本申请是申请号为201680020805.X的中国专利申请(申请日：2016年2月26日，专利技术名称：Kakeromycin及其衍生物的制造方法)的分案申请。


[0002]本专利技术涉及Kakeromycin及其衍生物的制造方法。

技术介绍

[0003]近年来，老年人的增加、高度医疗的发展、晚期癌症患者的免疫缺陷等由真菌引起的感染症正不断增加。这些感染症会造成严重结果、甚至常常导致死亡。已有的抗真菌药由于种类缺乏、毒性也较高，因此期待出现与迄今为止的药物不同的新型抗真菌剂的母核。另外，抗真菌药的使用会引起耐性菌的出现增加，因而急需开发出新型的药物。另外，Candin类抗真菌剂的毒性低，但其分子量大、与血清之间的反应性成为问题。唑类抗真菌药因其毒性而存在着难以实现高浓度给药的问题。因此，强烈要求出现一种低分子、且与血清之间的反应性低、毒性低的有效化合物。
[0004]以往，从微生物代谢产物中寻求药用种子化合物主要采集的是陆地上的分离源，已被逐渐用于微生物分离。迄今为止所发现的微生物代谢产物中，发现了以青霉素、阿霉素为首的数量众多的抗生物质、抗癌剂，已逐渐被用作感染症、癌症等的治疗药。然而，经过长期持续探索的结果，从陆地区域得到的微生物代谢产物几乎全部为已知化合物，很难获得能够成为新型药物的候选的次级代谢产物。因此，天然药物创制企业的新药开发已迅速萎缩。为了打破这种现状，使用化学库(天然物及合成化合物)的筛选已在全球范围内得以进行。然而，结果却与预想相反，从化学库中并未能得到有前景的新药候选化合物。基于这些情况，获得新型的药物候选化合物已陷入了极度困难的境地。
[0005]鉴于对新药候选化合物的探索的上述现状，海洋性微生物资源得到了关注。而海洋性微生物资源迄今为止几乎未被利用，极有可能会发现新型的次级代谢产物。
[0006]最近，从采集自鹿儿岛县奄美群岛的加计吕麻岛周边的海底砂的微生物中发现的下式所示的新型化合物被命名为“Kakeromycin”。
[0007][化学式1][0008][0009]该“Kakeromycin”显示出抗真菌活性，特别是对于念珠菌症的病原体显示出较强的抗菌活性，其很有可能以与现有的抗真菌剂不同的新的作用实现抗菌，可期待在今后的进一步的研究开发。另外，该“Kakeromycin”由于会对HepG2肝脏癌细胞、PANC
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1胰腺癌细胞显示细胞毒性，因此可期待作为抗癌剂对其进行开发。

技术实现思路

[0010]专利技术要解决的问题
[0011]本专利技术的目的在于提供通过化学合成制造Kakeromycin及其衍生物的方法。
[0012]解决问题的方法
[0013]本专利技术人等为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现了通过化学合成制造下述式(1)所示的Kakeromycin及其衍生物的方法，进而完成了本专利技术。
[0014]即，本专利技术如下所述。
[0015][1]式(1)所示的化合物或其盐的制造方法，其包括：使式(2)所示的化合物或其盐进行氧化反应的工序。
[0016][化学式2][0017][0018][式中，
[0019]R表示任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基；
[0020]n表示0或1。][0021][化学式3][0022][0023][式中，R及n与上述同义。][0024][2]上述[1]所述的制造方法，其进一步包括：使式(3)所示的化合物或其盐进行分子内脱水缩合反应而制造式(2)所示的化合物或其盐的工序。
[0025][化学式4][0026][0027][式中，R及n与[1]中定义相同。][0028][3]上述[2]所述的制造方法，其进一步包括：使式(4)所示的化合物或其盐进行分子内加成反应而制造式(3)所示的化合物或其盐的工序。
[0029][化学式5][0030][0031][式中，R及n与[1]中定义相同。][0032][4]上述[3]所述的制造方法，其进一步包括：使式(5)所示的化合物或其盐的氨基的酰基保护基进行脱保护反应而制造式(4)所示的化合物或其盐的工序。
[0033][化学式6][0034][0035][式中，R4表示任选被取代的烃基或任选被取代的烃氧基，R及n与[1]中定义相同。][0036][5]上述[4]所述的制造方法，其进一步包括：使式(6)所示的化合物或其盐进行还原反应而制造式(5)所示的化合物或其盐的工序。
[0037][化学式7][0038][0039][式中，R及n与[1]中定义相同，R4与[4]中定义相同。][0040][6]上述[5]所述的制造方法，其进一步包括：使式(7)所示的化合物或其盐与式(8)所示的化合物或其盐进行环化加成反应而制造式(6)所示的化合物或其盐的工序。
[0041][化学式8][0042][0043][式中，n与[1]中定义相同，R4与[4]中定义相同。]:
[0044][化学式9][0045][0046][式中，R与[1]中定义相同。][0047][7]上述[1]～[6]中任一项所述的制造方法，其进一步包括：使式(1)所示的化合物或其盐的羟基进行保护反应而制造式(1
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1)所示的化合物或其盐的工序。
[0048][化学式10][0049][0050][式中，R3表示任选被取代的烃基或任选被取代的酰基，R及n与[1]中定义相同。][0051][8]上述[1]～[7]中任一项所述的制造方法，其中，R为式(A)所示的基团。
[0052][化学式11][0053][0054][式中，R1及R2相同或不同，表示任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基。][0055][9]上述[1]～[8]中任一项所述的制造方法，其中，n为1；
[0056][10]式(1)所示的化合物或其盐。
[0057][化学式12][0058][0059][式中，
[0060]R表示任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基；
[0061]n表示0或1。][0062][11]上述[10]所述的化合物或其盐，其中，R为式(A)所示的基团。
[0063][化学式13][0064][0065][式中，R1及R2相同或不同，表示任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基。][0066][12]式(2)所示的化合物或其盐。
[0067][化学式14][0068][0069][式中，
[0070]R表示任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基；
[0071]n表示0或1。][0072][13]式(3)所示的化合物或其盐。
[0073][化学式15][0074][0075][式中，
[0076]R表示任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基；
[0077]n表示0或1。][0078][14]式(4)所示的化合物或其盐。
[0079][化学式16][0080][0081][式中，
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(6)所示的化合物或其盐，式(6)中，R表示任选被取代的烃基或任选被取代的...

【专利技术属性】
技术研发人员：石川彰彦，石见盛太，
申请(专利权)人：株式会社种探索研究所，
类型：发明
国别省市：