一种马拉韦罗中间体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种马拉韦罗中间体及其制备方法。所述结构如式2所示的马拉韦罗的中间体的制备方法，所述方法包括步骤：(1)使3‑氯苯丙酮和3‑(3‑异丙基‑5‑甲基‑4H‑1,2,4‑三唑‑4‑基)‑8‑氮杂双环[3.2.1]辛烷反应得到结构如式5所示的化合物；(2)使结构如式5所示的化合物与手性助剂(S)‑叔丁基亚磺酰胺反应生成结构如式4所示的化合物；(3)将结构如式4所示的化合物还原得到结构如式3所示的化合物；(4)将经结构如式3所示的化合物水解得到的(S)‑3‑((3‑异丙基‑5‑甲基‑4H‑1,2,4‑三唑‑4‑基)‑8‑氮杂双环[3.2.1]辛烷‑8‑基)‑1‑苯基丙胺盐酸盐通过碱性溶液处理得到结构如式2所示的化合物。

A Malawei Luo intermediate and preparation method thereof

The invention discloses a Malawei Ronaldo intermediate and preparation method thereof. \u6240\u8ff0\u7ed3\u6784\u5982\u5f0f2\u6240\u793a\u7684\u9a6c\u62c9\u97e6\u7f57\u7684\u4e2d\u95f4\u4f53\u7684\u5236\u5907\u65b9\u6cd5\uff0c\u6240\u8ff0\u65b9\u6cd5\u5305\u62ec\u6b65\u9aa4\uff1a(1)\u4f7f3\u2011\u6c2f\u82ef\u4e19\u916e\u548c3\u2011(3\u2011\u5f02\u4e19\u57fa\u20115\u2011\u7532\u57fa\u20114H\u20111,2,4\u2011\u4e09\u5511\u20114\u2011\u57fa)\u20118\u2011\u6c2e\u6742\u53cc\u73af[3.2.1]\u8f9b\u70f7\u53cd\u5e94\u5f97\u5230\u7ed3\u6784\u5982\u5f0f5\u6240\u793a\u7684\u5316\u5408\u7269\uff1b(2)\u4f7f\u7ed3\u6784\u5982\u5f0f5\u6240\u793a\u7684\u5316\u5408\u7269\u4e0e\u624b\u6027\u52a9\u5242(S)\u2011\u53d4\u4e01\u57fa\u4e9a\u78fa\u9170\u80fa\u53cd\u5e94\u751f\u6210\u7ed3\u6784\u5982\u5f0f4\u6240\u793a\u7684\u5316\u5408\u7269\uff1b(3)\u5c06\u7ed3\u6784\u5982\u5f0f4\u6240\u793a\u7684\u5316\u5408\u7269\u8fd8\u539f\u5f97\u5230\u7ed3\u6784\u5982\u5f0f3\u6240\u793a\u7684\u5316\u5408\u7269\uff1b(4)\u5c06\u7ecf\u7ed3\u6784\u5982\u5f0f3\u6240\u793a\u7684\u5316\u5408\u7269\u6c34\u89e3\u5f97\u5230\u7684(S)\u20113\u2011((3\u2011\u5f02\u4e19\u57fa\u20115\u2011\u7532\u57fa\u20114H\u20111,2,4\u2011\u4e09\u5511\u20114\u2011\u57fa)\u20118\u2011\u6c2e\u6742\u53cc\u73af[3.2.1]\u8f9b\u70f7\u20118\u2011\u57fa)\u20111\u2011\u82ef\u57fa\u4e19\u80fa\u76d0\u9178\u76d0\u901a\u8fc7\u78b1\u6027\u6eb6\u6db2\u5904\u7406\u5f97\u5230\u7ed3\u6784\u5982\u5f0f2\u6240\u793a\u7684\u5316\u5408\u7269\u3002

【技术实现步骤摘要】
一种马拉韦罗中间体及其制备方法
本专利技术涉及中间体化学合成，尤其涉及一种马拉韦罗中间体及其制备方法。
技术介绍
马拉韦罗(maraviroc)，化学名为4，4-二氟-N-[(1S)-3-[(3-氧代)-3-[3-甲基-5-异丙基-4H-l,2,4-三唑-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-l-苯丙基]-环己烷甲酰胺，结构式如下所示：由辉瑞公司研制，2007年8月6日由美国FDA批准上市。马拉韦罗是一种CCR5受体拮抗剂，CCR5受体是HIV感染的必经途径，因此它可以作为一种广谱抗HIV药物,临床用于与其他抗反转录病毒药物联合用于治疗成人HIV-1感染。目前已报道的关于马拉韦罗的合成，主要有以下三种方法：方法一：【ManousossP,AnthonyP.D,etc,WO0190106】方法二：【LouS,MoquistP.N,SchausS.E,JACS,2007,129:15398-15404】路线三：【ZhaoGL，LinSZ,etc,Adv.Synth.Catal.2010,352:2291-2298】上述三种方法，虽然在起始原料的选择以及中间体合成过程有所不同，但是均有较大缺陷。方法一使用了钯碳等昂贵的重金属催化剂剂，且涉及氧化还原反应，操作繁琐，收率较低；方法二、三所用起始原料均较为昂贵，不易购买，且反应使用的手性催化剂和配体成本较高，不利于工业化生产。因此，找到一种条件温和、操作简单、成本低、不需要使用昂贵重金属催化剂及手性配体、后处理简单，产物收率较高，化学纯度和光学纯度均很高，可顺利用于马拉韦罗的合成，适合于工业化生产的马拉韦罗中间体的制备方法是目前本领域急需解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种新的马拉韦罗中间体的制备方法。在本专利技术的第一方面，提供了一种结构如式2所示的马拉韦罗的中间体的制备方法，所述方法包括步骤：将经结构如式3所示的化合物水解得到的(S)-3-((3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺盐酸盐通过碱性溶液处理得到结构如式2所示的化合物；一种结构如式2所示的马拉韦罗的中间体的制备方法，所述方法包括步骤：(i)将结构如式4所示的化合物还原得到结构如式3所示的化合物；和(ii)将经结构如式3所示的化合物水解得到的(S)-3-((3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺盐酸盐通过碱性溶液处理得到结构如式2所示的化合物；在另一优选例中，步骤(i)中所述反应在下述溶剂中进行：四氢呋喃和/或甲苯；所述反应在零下80℃至零下10℃；所述还原使用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或二异丁基氢化铝；还原剂与结构如式4所示的化合物的摩尔比为1-4:1，更优选3:1。一种结构如式2所示的马拉韦罗的中间体的制备方法，所述方法包括步骤：(1)使3-氯苯丙酮和3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷反应得到结构如式5所示的化合物；(2)使结构如式5所示的化合物与手性助剂(S)-叔丁基亚磺酰胺反应生成结构如式4所示的化合物；(3)将结构如式4所示的化合物还原得到结构如式3所示的化合物；和(4)将经结构如式3所示的化合物水解得到的(S)-3-((3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺盐酸盐通过碱性溶液处理得到结构如式2所示的化合物；在另一优选例中，步骤(1)中所述反应在碱性试剂存在下进行。在另一优选例中，步骤(2)中所述反应在选自下述的溶剂中进行：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯。在另一优选例中，步骤(2)中所使用的手性助剂与结构如式5所示的化合物的摩尔比为1-1.5:1，更优选1-1.1:1。在另一优选例中，步骤(2)中所述反应在钛酸四乙酯的作用下进行；步骤(2)中使用的钛酸四乙酯与结构如式5所示的化合物的摩尔比为2:1-4:1，更优选3:1。在另一优选例中，步骤(3)中所述反应在下述溶剂中进行：四氢呋喃和/或甲苯；步骤(3)中所述反应在零下75℃至20℃进行；更优选零下70℃至10℃。在另一优选例中，步骤(3)中所述还原使用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或二异丁基氢化铝；步骤(3)中使用的还原剂与结构如式4所示的化合物的摩尔比为1:1-4:1，更优选3:1。在另一优选例中，步骤(2)和步骤(3)所述反应在相同的溶剂中进行。在本专利技术的第二方面，提供了一种结构如式4所示的化合物，在本专利技术的第三方面，提供了一种结构如式3所示的化合物，据此，本专利技术提供了一种条件温和、操作简单、成本低、不需要使用昂贵重金属催化剂及手性配体、后处理简单，产物收率较高，化学纯度和光学纯度均很高，可顺利用于马拉韦罗的合成，适合于工业化生产的马拉韦罗中间体的制备方法。具体实施方式专利技术人经过广泛而深入的研究，发现使用手性助剂诱导手性可以使结构如式2所示的可用于制备马拉韦罗的中间体的合成简便、温和，从而有利于马拉韦罗的工业化生产。如本文所用，“式2化合物”、“化合物2”或“结构如式2所示的”都是指表1中所列的化合物(S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺。如本文所用，“式3化合物”、“化合物3”或“结构如式3所示的化合物”都是指表1中所列的化合物N-(S)-叔丁基亚磺酰基-(1S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺。如本文所用，“式4化合物”、“化合物4”或“结构如式4所示的化合物”都是指表1中所列的化合物(S)-N-叔丁基亚磺酰基-3-((3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙烷-1-亚胺。如本文所用，“式5化合物”、“化合物5”或“结构如式5所示的化合物”都是指表1中所列的化合物3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基-1-丙酮。如本文所用，“SM-Ⅰ”是指表1中所列的化合物3-氯苯丙酮。如本文所用，“SM-Ⅱ”是指表1中所列的化合物3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷。表1本专利技术由于使用了手性助剂(S)-叔丁基亚磺酰胺，获得了两种新的中间体：化合物3和化合物4。通过本专利技术的方法获得的式2化合物经过本领域所知的一些方法可以得到马拉韦罗，例如但不限于，将化合物2与混合、反应而得。具体地，本专利技术提供的式2化合物的制备方法包括下述步骤：第一步，在碱性试剂作用下，3-氯苯丙酮和3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷反应生成化合物5；第二步，化合物5与手性助剂(S)-叔丁基亚磺酰胺在适当溶剂中反应生成化合物4；第三步，在化合物4中加入还原剂，经反应得到化合物3；第四步，化合物3经水解得到(S)-3-(3-异丙基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构如式2所示的马拉韦罗的中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：将经结构如式3所示的化合物水解得到的(S)‑3‑((3‑异丙基‑5‑甲基‑4H‑1,2,4‑三唑‑4‑基)‑8‑氮杂双环[3.2.1]辛烷‑8‑基)‑1‑苯基丙胺盐酸盐通过碱性溶液处理得到结构如式2所示的化合物；

【技术特征摘要】
1.一种结构如式2所示的马拉韦罗的中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：将经结构如式3所示的化合物水解得到的(S)-3-((3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺盐酸盐通过碱性溶液处理得到结构如式2所示的化合物；2.一种结构如式2所示的马拉韦罗的中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：(i)将结构如式4所示的化合物还原得到结构如式3所示的化合物；(ii)将经结构如式3所示的化合物水解得到的(S)-3-((3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺盐酸盐通过碱性溶液处理得到结构如式2所示的化合物；3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(i)中所述反应在下述溶剂中进行：四氢呋喃和/或甲苯；所述反应在零下80℃至零下10℃；所述还原使用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或二异丁基氢化铝；还原剂与结构如式4所示的化合物的摩尔比为1-4:1，优选3:1。4.一种结构如式2所示的马拉韦罗的中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：(1)使3-氯苯丙酮和3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷反应得到结构如式5所示的化合物；(2)使结构如式5所示的化合物与手性助剂(S)-叔丁基亚磺酰胺反应生成结构如式4所示的化合物；(3)将结构如式4所示的化合物还原得到结构如式3所示的化合物；(4)将经结构如式3所示的化合物水解得到的(S)-3-((3-异丙基-5...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱怡君，李鸿雁，潘竞，周伟澄，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海,31