治疗慢性疼痛的方法技术

本发明专利技术涉及用于预防和/或治疗慢性疼痛和/或慢性疼痛的症状的抗CGRP抗体，且涉及使用抗CGRP抗体治疗和/或预防慢性疼痛和/或慢性疼痛的症状的方法。

Methods of treating chronic pain

The present invention relates to anti CGRP antibodies for the prevention and / or treatment of symptoms of chronic pain and / or chronic pain, and relates to the use of anti CGRP antibodies for the treatment and / or prevention of symptoms of chronic pain and / or chronic pain.

【技术实现步骤摘要】
治疗慢性疼痛的方法本申请是申请日为2009年3月3日、专利技术名称为“治疗慢性疼痛的方法”的中国专利技术专利申请No.200980107603.9的分案申请。专利
本专利技术涉及用于预防和/或治疗慢性疼痛和/或慢性疼痛的症状的抗CGRP抗体，且涉及使用抗CGRP抗体治疗和/或预防慢性疼痛和/或慢性疼痛的症状的方法。专利技术背景慢性疼痛是比根源性损伤或疾病的天然愈合的短暂过程持续更长的持久性疼痛。其不起有益的或保护性作用，并且在英国估计有270万人因慢性疼痛病况而病废。癌症疼痛是最常见的慢性疼痛类型之一，并且显示伤害性成分(nociceptivecomponent)(由于肿瘤生长)和神经病理性成分(由于肿瘤诱导的神经损伤)。其还牵涉结构性损伤、神经卡压和损伤、炎性过程，其导致正常组织代谢的中断、炎性前列腺素和细胞因子的产生和组织损伤。迄今为止，用于治疗慢性疼痛的主要镇痛药是阿片剂和非类固醇抗炎药(NSAIDS)。两类药都可产生严重的副作用；NSAIDS可引起胃溃疡和肾损伤，阿片剂可引起恶心、便秘、意识错乱和依赖性问题。阿片样物质(Opioid)(甚至在高剂量上)不能在所有患慢性疼痛的个体中产生疼痛缓解，并且对阿片样物质的镇痛抗性的产生使它们用于长期治疗的用途变得复杂。在特定的癌症中，疼痛的治疗需要使用不可接受的高水平的阿片剂(其带来副作用)并且至少20％的被治疗的患者仍然具有不受控制的疼痛。因此，存在对鉴定干扰慢性疼痛过程的关键步骤和特别地用于治疗和/或预防慢性伤害性疼痛和/或慢性伤害性疼痛的症状的新型药学活性化合物的急切医学需要。令人惊讶地，我们已发现抗CGRP抗体的施用(通过外周作用部位)在慢性疼痛，特别地慢性伤害性疼痛例如癌症疼痛的预防和/或治疗中是有效的。CGRP(降钙素基因相关肽)是在中枢神经系统中用作神经递质的37个氨基酸的神经肽。其以高亲和力结合CGRP受体，降钙素受体样受体(CRLR)，从而激活腺苷酸环化酶和蛋白激酶A产生。已显示通过中央穿透脊柱施用的小分子选择性CGRP拮抗剂在神经病性和伤害性疼痛病况的治疗中是有用的(Adwanikar等人，Pain2007)，这表明脊髓中内源性CGRP的去除具有镇痛效应。此外，已显示抗CGRP抗血清的鞘内施用在关节炎的啮齿类动物模型中减少伤害性行为(Kuraishi，Y.，等人Neurosci.lett(1998)92，325-329)。令人惊讶地，我们已发现，当外周施用时，抗CGRP抗体的施用，对于外周作用部位，在慢性疼痛，特别地慢性伤害性疼痛的预防和/或治疗中是有效的。该外周施用途径提供了优于对鞘内或通过脊柱施用抗体(更高危险和不方便的过程)的需要的显著有利方面。专利技术概述本专利技术提供了抗CGRP拮抗剂抗体用于制造药剂的用途，所述药剂用于预防和/或治疗慢性疼痛和/或慢性疼痛的症状，其中药剂经制备用于外周施用。本专利技术还提供了预防和/或治疗个体中的慢性疼痛和/或慢性疼痛的症状的方法，该方法包括给所述个体外周施用治疗有效量的抗CGRP拮抗剂抗体。在一个实施方案中，抗CGRP拮抗剂抗体在施用后在外周起作用。附图概述图1.在骨癌疼痛模型中，抗体G2对应对8克vonFrey刺激的机械性超敏反应的作用。在手术后第9天用抗体G2或媒介物(PBS+0.01％Tween20)处理注射了MRMT-1的大鼠。组群在整个手术后期间一直都是健康的，如通过不断增加的手术后体重增长显示的(数据未显示)。数据是每组7-9只大鼠的平均值±SEM。*p<0.05，在各时间点上与媒介物处理的组相比较。图2.在骨癌疼痛模型中，抗体G2对应对15克vonFrey刺激的机械性超敏反应的作用。在手术后第9天用G2或媒介物(PBS+0.01％Tween20)处理注射了MRMT-1的大鼠。数据是每组7-9只大鼠的平均值±SEM。*p<0.05，在各时间点上与媒介物处理的组相比较。图3.通过转棒实验(rotarod)测量的抗体G2对步行(ambulation)的作用。探测2个终点。在骨癌疼痛模型中，跌落潜伏期(latencytofall)作为化合物诱导的运动协调的损伤的量度(A)，转棒实验评分作为步行诱发的疼痛的量度(B)。在手术后第9天用抗体G2或媒介物(PBS+0.01％Tween20)处理注射了MRMT-1的大鼠。数据是每组7-9只大鼠的平均值±SEM。*p<0.05，在各时间点上与媒介物处理的组相比较。图4:证明抗体G1抑制α-CGRP与CGRP1受体结合的结合测定数据。图5a:在IV施用10mg/kg后，通过抗IgGELISA测量的抗CGRP浓度的血清水平(ug/ml)对时间。图5b:在IV施用10、30、100mg/kg后，通过抗IgGELISA测量的抗CGRP浓度的血清水平(ug/ml)对时间。图6使用C末端CGRP片段(CGRP25-37)进行的丙氨酸扫描。亲和力的变化以亲和力的损失倍数表示，并且其显示抗CGRP抗体G1结合人α-CGRP的C末端区域。图7:利用Biacore进行的溶液竞争:CGRP，CGRP片段或在序列上与CGRP相关的肽用于确定抗体G1的特异性。图8:来自人、食蟹猴、大鼠、小鼠、狗和兔子的CGRP序列。物种之间的非保守残基以下划线标示，抗体G1的表位以粗体标示。图9:显示G1抑制皮肤中的神经源性潮红(neurogenicflare)(始于处理后90分钟)的数据。通过静脉内施用来施用G1(1ml/kg)。数据来自每组6-8或13只大鼠。*p＝0.05，**p＝0.01，与各时间点上的媒介物(磷酸缓冲盐溶液)处理组相比较(AVOVA)。表1:在25℃下测量的抗人α-CGRP的抗CGRP抗体的Kd和IC50[muMab7E9＝G1的鼠前体。其对于大鼠β-CGRP的KD＝1nM。RN4901＝鼠类工具(murinetool)，其识别与G1相同的表位但在大鼠中显示相同的亲和力和选择性(β-CGRPKD＝17nM)；G1＝从muMab7E9人源化的抗体(对于大鼠βCGRP的KD＝0.1nM)]。表2:利用Biacore测量的G1结合亲和力。专利技术描述一般技术除非另外指出，否则本专利技术的实施将使用分子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学和免疫学的常规技术，所述技术在本领域技术人员的能力之内。此类技术在文献中得到了详尽的解释，所述文献例如，MolecularCloning:ALaboratoryManual，第2版(Sambrook等人，1989)ColdSpringHarborPress；OligonucleotideSynthesis(M.J.Gait，ed.，1984)；MethodsinMolecularBiology，HumanaPress；CellBiology:ALaboratoryNotebook(J.E.Cellis，ed.，1998)AcademicPress；AnimalCellCulture(R.I.Freshney，ed.，1987)；IntroductiontoCellandTissueCulture(J.P.Mather和P.E.Roberts，1998)PlenumPress；CellandTissueCulture:本文档来自技高网...

【技术保护点】
抗CGRP拮抗剂抗体用于制造药剂的用途，所述药剂用于预防和/或治疗慢性疼痛和/或慢性疼痛的症状。

【技术特征摘要】
2008.03.04 US 61/033,5581.抗CGRP拮抗剂抗体用于制造药剂的用途，所述药剂用于预防和/或治疗慢性疼痛和/或慢性疼痛的症状。2.权利要求1的用途，其中所述药剂经制备用于外周施用。3.权利要求1的用途，其中外周施用所述药剂。4.权利要求1至3的任一项的用途，其中所述药剂经制备用于口服、舌下、通过吸入、透皮、皮下、静脉内、动脉内、关节内、关节周、局域和/或肌内施用。5.权利要求4的用途，其中所述药剂经制备用于皮下或静脉内施用。6.前述权利要求的任一项的用途，其中抗CGRP拮抗剂抗体在施用后在外周起作用。7.前述权利要求的任一项的用途，其中慢性疼痛包括慢性伤害性疼痛、慢性神经性疼痛、慢性炎性疼痛、纤维肌痛、爆发性疼痛和持续性痛的一种或多种。8.权利要求7的用途，其中慢性疼痛还包括痛觉过敏、异常性疼痛、中枢致敏、外周致敏、抑制...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·克拉蒂尼，I·马钦，K·T·波尔森，D·L·谢尔顿，J·泽勒，
申请(专利权)人：梯瓦制药国际有限责任公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH