一种噁唑烷酮化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种噁唑烷酮化合物的制备方法，具体为(S)‑[N‑3‑(3‑氟‑4‑(4‑苯基哌嗪基)苯基)‑2‑氧代‑5‑恶唑烷基]甲基乙酰胺的新的制备方法，涉及医药领域。现有制备方法试剂选择效果不理想，后处理操作难度大，收率低，不利于工业放大。本发明专利技术对各个步骤均进行了改进，避免使用了毒性较大的原料并选择更优试剂、更易操作的处理工艺，大大提高了产品收率，工艺更加稳定，有利于工业化生产。

A method for the preparation of a new compound

The present invention provides a method for preparing oxazolidinone compounds, in particular to (S) [N 3 (3 fluorine 4 (4 phenyl piperazine) phenyl) new preparation method 2 oxygen generation 5 oxazolam] methylacetamide, related to medicine field. The present preparation method is not ideal for reagent selection, and the post-treatment is difficult and the yield is low, which is not conducive to industrial scale-up. The invention of the various steps were improved, avoiding the use of the toxic raw materials and the choice of treatment process better reagent, easier operation, greatly improving the yield of the product, the process is more stable, conducive to industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种噁唑烷酮化合物的制备方法
本专利技术涉及医药领域，具体地，涉及一种噁唑烷酮化合物的制备方法。
技术介绍
噁唑烷酮类抗菌药物是上世纪八十年代逐步发展起来的一类新型的全合成抗菌素。该类药物在化学结构上具有噁唑烷酮母核，拥有全新的抗菌机制，对革兰氏阳性球菌，特别是多重耐药的革兰氏阳性球菌，具有较强的抗菌活性，与其他抗菌药物不存在交叉耐药现象。噁唑烷酮类化合物主要合成路线有以下几种：路线一(利奈唑胺合成)：路线二(利奈唑胺合成)：路线一和路线二都用了试剂叠氮钠进行叠氮反应，危险系数高，操作难度大，不利于工业放大。路线三(利奈唑胺合成)：路线三中起始原料3-氟苯基异氰酸酯本身毒性很大且带有残留的光气，成环收率低，不适合工艺放大。路线四((S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基乙酰胺的合成，CN01144613.7)：路线四中部分试剂的选择效果不甚理想，中间体后处理操作不利于工艺放大。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种噁唑烷酮化合物：(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基乙酰胺新的制备方法，可操作性强，反应时间显著缩短，后处理更加简单，收率明显提高。一种新的(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：1)苯基哌嗪和3，4-二氟硝基苯为原料，反应得到3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)硝基苯；2)3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)硝基苯还原得到3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯胺；3)3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯胺与氯甲酸苄酯为原料，反应得到N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯胺；4)N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯胺与为原料，反应得到(R)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲醇；5)(R)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲醇和甲烷磺酰氯为原料，反应得到(R)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲醇甲磺酰酯；6)(R)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲醇甲磺酰酯与邻苯二甲酰亚胺钾为原料，反应得到(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺；7)(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺在液氨或甲胺水溶液存在下得到(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基胺；8)(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基胺酸化成盐，得到(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基胺的盐；9)(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基胺盐酸盐为原料，酰化得到(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基乙酰胺。例如，反应方程式如下：具体的：步骤一：中间体LT-1的制备工艺CN01144613.7工艺：本专利技术工艺：CN01144613.7工艺以二异丙基乙基胺做缚酸剂，合成反应时间105小时。反应完成后，丙酮和水重结晶得产物，最高收率82.32％。本专利技术将缚酸剂改变为三乙胺，产物在乙酸乙酯溶剂中呈固体，直接过滤水洗即得产物，同时反应时间缩短至约72小时，收率提高到92-95％左右。步骤二：中间体LT-2的制备工艺CN01144613.7工艺：CN01144613.7工艺以无水乙醇为溶剂，铁粉还原。该反应中，铁粉及其氧化物在反应液中不易去除，反应效率低，最高收率85.54％。本专利技术两种改进工艺：第一种改进工艺中，以丙酮为溶剂，钯碳催化，在30-50℃、甲酸铵下进行还原反应。反应完成后，过滤，滤液浓缩至干，得到中间体LT-2，其收率约95％。第二种改进采用Pd/C-H2体系替代原还原体系，在室温下进行反应，收率约95％。改进后，过滤得到的LT-2固体进行下一步反应，或未过滤的LT-2丙酮母液直接进行下一步反应，形成一个连续反应体系，极大简化实验操作，可操作性强。本专利技术的改进工艺解决了铁粉及其氧化物不容易除去，须用大量乙酸乙酯萃取的问题。收率由CN01144613.7工艺的约80.41％～85.54％提高到95％左右。步骤三：中间体LT-3的制备工艺CN01144613.7工艺：CN01144613.7工艺是在二氯甲烷中，加入中间体LT-2，滴加N，N-二异丙基乙基胺和氯甲酸苄酯，搅拌反应。反应后固体用丙酮和水重结晶，得中间体LT-3，最高收率73.29％。本专利技术两种改进工艺：第一种改进工艺，当使用LT-2固体为原料时，以丙酮为溶剂(或以LT-2丙酮母液为原料)，用碳酸氢钠水溶液替代二异丙基乙胺。反应完成后，直接过滤，乙醇-水溶液洗涤，得到中间体LT-3。第二种改进工艺用氢氧化钠水溶液替代第一种改进工艺中的碳酸氢钠水溶液，后处理一致。改进后，产物后处理更简单，由原操作需萃取、无水MgSO4干燥、减压蒸馏变为直接用乙醇-水溶液洗涤，抽滤得中间体LT-3。收率由原工艺的约69.61％～73.29％提高到81％左右。步骤四：中间体LT-4的制备工艺制备路线及试剂与CN01144613.7工艺相比无变化：本专利技术简化了后处理操作：反应完毕后，由原工艺的柱层析变为加入乙酸乙酯萃取，水洗，有机层浓缩抽滤得到中间体LT-4，收率由原工艺的61.18％～66.02％提高到90％左右。步骤五：中间体LT-5的制备工艺制备路线及试剂与CN01144613.7工艺相比无变化：本专利技术简化了后处理操作：反应结束后，由原工艺需萃取、无水MgSO4干燥、减压蒸馏变为直接过滤水洗，得到白色固体LT-5，母液回收，收率由原工艺的约63.86％～70.23％提高到84％左右。步骤六：中间体LT-6的制备工艺制备路线及试剂与CN01144613.7工艺相比无变化：本专利技术简化了后处理方法：反应完成后，由原工艺需萃取、无水MgSO4干燥、减压蒸馏变为过滤，蒸馏浓缩，冷却析晶，过滤、水洗得到粗品LT-6，可直接用于下一步反应，或经进一步精制用于下一步反应。精制中间体LT-6的过程中，可以使纯度提高，精制后收率由原工艺的54.84％～57.47％变为50％左右。终产物(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基乙酰胺制备工艺CN01144613.7工艺中，(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基乙酰胺的合成是由中间体LT-6经“一锅法”制备，在此反应过程中，部分杂质被引入至(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基乙酰胺中，不易去除。为控制中间体质量，本专利技术将此“一锅法”进行拆分调整。拆分后分3步反应完成，并对中间体重新编号，拆分第1步中间体编为LT-7，拆分第2步本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备(S)‑[N‑3‑(3‑氟‑4‑(4‑苯基哌嗪基)苯基)‑2‑氧代‑5‑恶唑烷基]甲基乙酰胺的方法，包括以下步骤：1)苯基哌嗪和3，4‑二氟硝基苯为原料，反应得到3‑氟‑4‑(4‑苯基哌嗪基)硝基苯；2)3‑氟‑4‑(4‑苯基哌嗪基)硝基苯还原得到3‑氟‑4‑(4‑苯基哌嗪基)苯胺；3)3‑氟‑4‑(4‑苯基哌嗪基)苯胺与氯甲酸苄酯为原料，反应得到N‑苄氧羰基‑3‑氟‑4‑(4‑苯基哌嗪基)苯胺；4)N‑苄氧羰基‑3‑氟‑4‑(4‑苯基哌嗪基)苯胺与

【技术特征摘要】
1.一种制备(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基乙酰胺的方法，包括以下步骤：1)苯基哌嗪和3，4-二氟硝基苯为原料，反应得到3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)硝基苯；2)3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)硝基苯还原得到3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯胺；3)3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯胺与氯甲酸苄酯为原料，反应得到N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯胺；4)N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯胺与为原料，反应得到(R)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲醇；5)(R)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲醇和甲烷磺酰氯为原料，反应得到(R)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲醇甲磺酰酯；6)(R)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲醇甲磺酰酯与邻苯二甲酰亚胺钾为原料，反应得到(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺；7)(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺在液氨或甲胺水溶液存在下得到(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基胺；8)(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基胺酸化成盐，得到(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基胺的盐；9)(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基胺盐酸盐为原料，酰化得到(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基乙酰胺。2.如权利要求1所述的方法，其中，步骤1)中以三乙胺为缚酸剂。3.如权利要求1所述的方法，其中，步骤2)在钯炭还原体系下还原。4.如权利要求1所述的方法，其中，步骤3)在碳酸氢钠或氢氧化钠存在下反应。5.如权利要求1所述的方法，其中，步骤4)在正丁基锂存在下反应。6.如权利要求1所述的方法，其中，步骤5)在三乙胺存在下反应。7.如权利要求1所述的方法，其中，步骤7)所述甲胺水溶液为40％甲胺水溶液。8.如权利要求1所述的放弃，其中，步骤8)所述盐为盐酸盐。9.如权利要求1所述的方法，其中，步骤9)以乙酸酐为酰化物。10.如权利要求3所述的方法，其中，所述的钯碳还原体系为Pd/C-H2体系或Pd/C-甲酸铵体系。11.如权利要求1所述的方法，包括：1)苯基哌嗪和三乙胺为原料，乙酸乙酯为溶剂，搅拌至澄清，加入3，4-二氟硝基苯，搅拌至反应结束，抽滤，洗涤得3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)硝基苯；2)丙酮为溶剂，加入3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)硝基苯和钯炭，N2置换完毕，通入氢气，反应结束后，N2置换，直接用于下一步反应；或抽滤，得到3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯胺；3)取3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯胺，以丙酮为溶剂，或步骤2)得到的3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯胺的丙酮母液，搅拌下滴加10％氢氧化钠水溶液和氯甲酸苄酯，滴毕，搅拌至反应结束，加入纯化水，搅拌，抽滤，洗涤，干燥，得N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯胺；4)四氢呋喃为溶剂，N2置换，搅拌加入四氢锂铝，回流反应，收集中段四氢呋喃馏份，N2置换，搅拌下加入N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯胺，然后滴加2.5M正丁基锂/正己烷溶液，滴毕，搅拌下滴加(R)-丁酸缩水甘油酯，反应结束，向反应液中加入乙酸乙酯，搅拌，加入纯化水萃取，合并有机相，浓缩，抽滤，得(R)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲醇；5)(R)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲醇中加入二氯甲烷，搅拌，滴加三乙胺和甲烷磺酰氯，控制内温不高于0℃，滴毕，搅拌至反应结束，抽滤，洗涤，干燥，得(R)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲醇甲磺酰酯；6)(R)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲醇甲磺酰酯中加入N，N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后加入邻苯二甲酰亚胺钾和碳酸钾，搅拌至反应结束，抽滤，洗涤，母液浓缩抽滤，洗涤，得(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺；7)(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺中加入无水乙醇，搅拌，通入干燥后的氨气，回流，溶清后继续搅拌至反应结束，抽滤，取母液，降温并搅拌，析出固体，抽滤，干燥得(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基胺；8)(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基胺中加入无水乙醇，搅拌下滴加3M盐酸溶液，反应结束后，加入无水乙醇，搅拌，抽滤，干燥得(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基胺盐酸盐；9)(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基胺盐酸盐中加入四氢呋喃，搅拌下滴加10％氢氧化钠水溶液和乙酸酐，滴毕，搅拌至反应结束，滴加到纯化水中，搅拌析出固体，抽滤，洗涤，固体用乙醇打浆，抽滤，干燥，得(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：王源铎，鲜勇，袁德彬，李岳，鲁韬，
申请(专利权)人：四川赛卓药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51