一种纳米颗粒凝胶载药系统的快速制备方法技术方案

本发明专利技术公开了一种纳米颗粒凝胶载药系统的快速制备方法，以聚γ‑谷氨酸、壳寡糖、透明质酸、纳米颗粒、鼠李糖脂、交联剂EDC/NHS制备凝胶，在交联剂催化的作用下，进行分子间交联反应。本发明专利技术提供的方法将透明质酸作为催化剂，配合鼠李糖脂、交联剂EDC/NHS，能够有效降低凝胶形成的时间，并使凝胶具有更多的优异地凝胶性能，具有较高的生物活性性能和良好的生物相容性，溶胀性能良好，原料廉价易得，生产工艺简单。

Rapid preparation method of nano particle gel drug delivery system

The invention discloses a rapid preparation method of nano particle gel delivery system, poly gamma glutamic acid, chitosan, hyaluronic acid, nanoparticles, rhamnolipid, crosslinking agent EDC/NHS in the preparation of gel, crosslinking agent under the catalytic role of intermolecular crosslinking reaction. The invention provides a method of hyaluronic acid as the catalyst, with rhamnolipid, crosslinking agent EDC/NHS, can effectively reduce the gel formation time, and the excellent performance of gel gel has more compatibility, biological activity has a high performance and good biocompatibility, good swelling properties, cheap and easily obtained raw materials, simple production process.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医学
，涉及一种纳米颗粒凝胶载药系统的快速制备方法。
技术介绍
近几年，随着科技水平的提高，人们逐渐增加对药物的负载体系的研究，进而扩展药物本身的应用范围，针对载药系统的研究，尤其是纳米凝胶载药体系的研究，已经成为研究的热点。目前，纳米颗粒水凝胶的制备方法，多是采用化学交联剂或者物理辐射等方式将高分子聚合物制备成水凝胶敷料，其吸水度、抗菌性能、生物相容性、负载药物的能力等各种性能方面具有很大的差异性，存在制备方法复杂，成胶时间长、成本较高等诸多问题。
技术实现思路
为了解决现有技术中在制备纳米颗粒凝胶载药体系的过程中，制备方法复杂，成胶时间过久等问题，本专利技术提供一种纳米颗粒凝胶载药系统的快速制备方法。本专利技术方法在原料体系中加入透明质酸后，不但明显缩短纳米颗粒凝胶载药体系形成的时间，并大大提高了提高纳米颗粒凝胶载药体系的保水性以及粘稠性。本专利技术技术方案为：一种纳米颗粒凝胶载药系统的快速制备方法，步骤包括：1）将纳米颗粒加入到灭菌去离子水中，超声20min，混合均匀，配制为0.15mg/mL的纳米颗粒溶液；2）将聚γ-谷氨酸加入到灭菌去离子水中，搅拌溶解，配制为浓度0.07g/mL的透明聚γ-谷氨酸溶液，然后向其中加入步骤1）制备的纳米颗粒溶液，使溶液中纳米颗粒与聚γ-谷氨酸质量比为0.1:30～50，搅拌均匀，得到纳米颗粒的聚γ-谷氨酸溶液；3）将透明质酸加入到步骤2）制备的纳米颗粒的聚γ-谷氨酸溶液中，透明质酸加入浓度为0.002～0.006g/mL，搅拌均匀，然后再加入壳寡糖，壳寡糖的加入浓度为0.003～0.007g/mL，搅拌均匀，形成均一溶液；4）将步骤3）制备的均一溶液，微波加热9～15s后，再继续搅拌30～60s，形成澄清透明溶液，冷却至室温后，向其中加入负载药物，加入量为每0.15mg纳米颗粒负载0.003～0.008g药物，搅拌20～30s，形成混合溶液；5）向步骤4）制备的混合溶液中，加入鼠李糖脂粉末，搅拌20～30s，形成稳定均一的混合溶液，加入交联剂EDC/NHS，搅拌3～20min直至形成凝胶，即纳米颗粒凝胶载药系统。优选地，步骤1）中，所述的纳米颗粒为纳米银、纳米铜、纳米金或纳米铂；纳米颗粒为10～100nm。优选地，步骤2）中，所述的纳米颗粒与聚γ-谷氨酸质量比为0.1:46.7。优选地，步骤3）中，所述的透明质酸，其分子量大小为2500～3000KD。优选地，步骤3）中，透明质酸加入浓度为0.004g/mL；壳寡糖加入浓度为0.005g/mL。优选地，步骤4）中，药物负载量为每0.15mg纳米颗粒负载0.005g药物；所述的负载药物优选为顺铂（CDDP）或紫杉醇。优选地，步骤4）中，微波加热，功率为1200W，频率为2450MHz，温度200～300℃。优选地，步骤5）中，鼠李糖脂用量为每mL原料总体积加入鼠李糖脂7～15mg。优选地，步骤5）中，EDC/NHS交联剂为EDC和NHS溶于去离子水中配制成的0.5M交联剂溶液，EDC与NHS在水中的摩尔比为2:1，EDC/NHS交联剂用量为250μL/0.15mg纳米颗粒。所述快速制备方法，制备得到的纳米颗粒凝胶载药系统，药物负载率为5.25～8.75%，药物包裹率为34.67～65.23%，纳米颗粒包含率为97.58～99.69%，凝胶交联度43.78%以上，吸水度为38.7～44.9g/g。优选地，上述纳米颗粒凝胶载药系统，使用前在恒温培养箱中37℃温育24h。上述方法制备的纳米颗粒凝胶载药系统，可用于制备医药产品、护肤产品以及药物负载；尤其适用于创伤、烧伤等伤口中做伤口敷料，促进伤口的快速愈合，抑制伤口处细菌的繁殖；或者做成面膜、护手霜等。本专利技术快速制备方法，在纳米颗粒凝胶载药系统原料中引入生物活性表面剂鼠李糖脂，促进纳米颗粒及其他药用物质的溶解及均匀分散，使纳米颗粒在水凝胶中分散更加均匀，更好的被水凝胶包埋，具有更好的包封率，以及抑菌效果。然后以透明质酸作为交联剂和催化剂，配合鼠李糖脂与聚γ-谷氨酸凝胶特异性结合，在本专利技术制备条件下，与交联剂EDC/NHS共同作用，快速发生分子内交联反应以及不同原料的分子间交联反应，可在极短时间内形成交联，显著缩短纳米颗粒凝胶载药系统的凝胶形成时间，并且使凝胶具有更优异的性能，同时解决了现有制备技术中普遍存在的纳米粒子极易团聚，在凝胶液中不容易均匀分散的问题。本专利技术快速制备方法，成胶时间短，原料廉价易得，生产工艺简单。得到的凝胶载药体系，具有较高的生物相容性，可降解性，具有较高的保水性，失水率很低，对细胞无毒性。溶胀性能良好，药物包裹率高，载药量高。附图说明图1为透明质酸浓度对凝胶形成时间的影响；图2为透明质酸浓度对凝胶载药量的影响；图3为透明质酸浓度对凝胶保水率的影响。具体实施方式下面结合具体实施方案，来进一步阐述本专利技术。并认为，这些实施例仅用于说明本专利技术，而不用于限制本专利技术的范围。实施例10.002g/mL透明质酸对纳米颗粒凝胶载药体系形成时间的影响一种采用透明质酸制备纳米颗粒凝胶载药体系的方法，步骤为：1）将纳米颗粒（纳米银，10～100nm）加入到灭过菌的去离子水中，超声20min，混合均匀，配制0.15mg/mL纳米颗粒溶液；2）将聚γ-谷氨酸加入到灭菌去离子水中，搅拌溶解，配制为浓度0.07g/mL的透明聚γ-谷氨酸溶液，然后向其中加入步骤1）制备的纳米颗粒溶液，使溶液中纳米颗粒与聚γ-谷氨酸质量比为0.1:46.7，搅拌均匀，得到纳米颗粒的聚γ-谷氨酸溶液；3）将透明质酸（分子量2500～3000KD）加入到步骤2）制备的纳米颗粒的聚γ-谷氨酸溶液中，透明质酸加入浓度为0.002g/mL，搅拌均匀，然后再加入壳寡糖，壳寡糖的加入浓度为0.005g/mL，搅拌均匀，形成均一溶液；4）将步骤3）制备的均一溶液，微波（功率1200W、频率2450MHz、温度250℃）加热10s后，再继续搅拌30s，形成澄清透明溶液，冷却至室温后，向其中加入负载药物（顺铂），加入量为每0.15mg纳米颗粒负载0.005g药物，搅拌25s，形成混合溶液；5）向步骤4）制备混合溶液中，加入鼠李糖脂粉末，鼠李糖脂用量为每mL原料总体积加入鼠李糖脂10mg，搅拌25s，形成稳定均一的混合溶液，加入交联剂EDC/NHS（EDC和NHS溶于去离子水中配制成的0.5M交联剂溶液，EDC与NHS在水中的摩尔比为2:1），EDC/NHS交联剂用量为250μL/0.15mg纳米颗粒，搅拌20min，形成凝胶，即成纳米颗粒凝胶载药系统。对于实施例1得到的水凝胶，通过添加不同透明质酸，对凝胶形成时间的时间进行测定，对采用称重法对实施例1得到的水凝胶进行保水性的测试，并且研究其载药量的变化程度。从图1可以看出，透明质酸量为0.002g/mL时，相比较未加透明质酸时，凝胶形成的时间已经明显缩短到半个小时以内，从图2和图3可以看出，凝胶的载药量和保水率也逐渐得到提高。实施例1制备得到的纳米颗粒凝胶载药系统，药物负载率为5.75%，药物包裹率为34.67%，纳米颗粒包含率为97.58%，凝胶交联度43.78%以上，吸水度为38.7g/g。实施例20.00本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种纳米颗粒凝胶载药系统的快速制备方法，其特征在于，步骤包括：1）将纳米颗粒加入到灭菌去离子水中，超声20min，混合均匀，配制为0.15mg/mL的纳米颗粒溶液；2）将聚γ‑谷氨酸加入到灭菌去离子水中，搅拌溶解，配制为浓度0.07g/mL的透明聚γ‑谷氨酸溶液，然后向其中加入步骤1）制备的纳米颗粒溶液，使溶液中纳米颗粒与聚γ‑谷氨酸质量比为0.1:30～50，搅拌均匀，得到纳米颗粒的聚γ‑谷氨酸溶液；3）将透明质酸加入到步骤2）制备的纳米颗粒的聚γ‑谷氨酸溶液中，透明质酸加入浓度为0.002～0.006 g/mL，搅拌均匀，然后再加入壳寡糖，壳寡糖的加入浓度为0.003～0.007g/mL，搅拌均匀，形成均一溶液；4）将步骤3）制备的均一溶液，微波加热9～15s后，再继续搅拌30～60s，形成澄清透明溶液，冷却至室温后，向其中加入负载药物，加入量为每0.15mg纳米颗粒负载0.003～0.008g药物，搅拌20～30s，形成混合溶液；5）向步骤4）制备混合溶液中，加入鼠李糖脂粉末，搅拌20～30 s，形成稳定均一的混合溶液，加入交联剂EDC/NHS，搅拌3～20min直至形成凝胶，即纳米颗粒凝胶载药系统。...

【技术特征摘要】
1.一种纳米颗粒凝胶载药系统的快速制备方法，其特征在于，步骤包括：1）将纳米颗粒加入到灭菌去离子水中，超声20min，混合均匀，配制为0.15mg/mL的纳米颗粒溶液；2）将聚γ-谷氨酸加入到灭菌去离子水中，搅拌溶解，配制为浓度0.07g/mL的透明聚γ-谷氨酸溶液，然后向其中加入步骤1）制备的纳米颗粒溶液，使溶液中纳米颗粒与聚γ-谷氨酸质量比为0.1:30～50，搅拌均匀，得到纳米颗粒的聚γ-谷氨酸溶液；3）将透明质酸加入到步骤2）制备的纳米颗粒的聚γ-谷氨酸溶液中，透明质酸加入浓度为0.002～0.006g/mL，搅拌均匀，然后再加入壳寡糖，壳寡糖的加入浓度为0.003～0.007g/mL，搅拌均匀，形成均一溶液；4）将步骤3）制备的均一溶液，微波加热9～15s后，再继续搅拌30～60s，形成澄清透明溶液，冷却至室温后，向其中加入负载药物，加入量为每0.15mg纳米颗粒负载0.003～0.008g药物，搅拌20～30s，形成混合溶液；5）向步骤4）制备混合溶液中，加入鼠李糖脂粉末，搅拌20～30s，形成稳定均一的混合溶液，加入交联剂EDC/NHS，搅拌3～20min直至形成凝胶，即纳米颗粒凝胶载药系统。2.根据权利要求1所述的快速制备方法，其特征在于：步骤1）中，所述的纳米颗粒为纳米银、纳米铜、纳米金或纳米铂；纳米颗粒为10～100nm。3.根据权利要求1所述的快速制备方法，其特征在于：步骤2）中，所述的纳米颗粒与聚γ-谷氨酸质量比为0.1:46.7。4.根据权利要求1所述的快速制备方法，其特征在于：步...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨革，梁鑫鑫，车程川，刘金锋，巩志金，李媛，
申请(专利权)人：曲阜师范大学，
类型：发明
国别省市：山东;37