水凝胶药物递送植入物制造技术

用于治疗患者(任选患有眼病的患者)的材料和方法，其包括提供颗粒集合，所述颗粒集合包含为水凝胶或干凝胶的第一可生物降解材料和治疗剂，其中所述第一材料在生物降解之前具有在生理溶液中测量的针对治疗剂的释放速率，以及在患者组织上的预期使用部位(任选在眼睛上或眼睛附近)离体或原位形成第二水凝胶，所述第二水凝胶至少部分涂覆该颗粒集合。所述药剂被释放以治疗患者。

Hydrogel drug delivery implants

For the treatment of patients (with optional ophthalmopathy) materials and methods, which includes providing particles set, the particle collection contains dry gel or hydrogel as the first biodegradable material and curing agent, wherein the first material release rate is for measurement of therapeutic agent in physiological solution in biological degradation before and in patients with organization is expected to use the site (near optionally in the eye or eyes) in vitro or in situ formation of second hydrogels, the hydrogels at least partially coated with the second particle collection. The medicament is released to treat the patient.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】水凝胶药物递送植入物相关申请的交叉引用本申请要求2014年12月10日提交的美国临时申请No.62/089,994的优先权，在此通过引用将其引入本文。
该
涉及用于治疗机体的组合物，并且包括药学上可接受的植入物系统，其包括药学上可接受的共价交联的水凝胶颗粒的集合，其具有设置在周围水凝胶中的治疗剂。
技术介绍
以治疗有效剂量随时间递送药物的植入物用于许多领域。控制药物释放的科学从其涵盖的科学学科范围和其应用范围的角度来说是多种多样的。附图说明图1是制备水凝胶包封的含治疗剂的水凝胶颗粒的过程的示意图。图2是示出图1的实施例中的治疗剂的释放的示意图；图3描绘了使用水凝胶的眼睛，例如将图1的水凝胶放置在眼中；图4是实验结果数据图；和图5描绘了两条曲线，其示出由包衣引起的延迟释放详细说明水凝胶颗粒用于控制释放治疗剂使其随时间递送。通常，颗粒可以放置在需要药剂递送的部位，并且药剂随着水凝胶在该部位与生理液反应而被释放。诸如在眼睛区域中，通常希望水凝胶中存在较高浓度的药剂，因为眼睛中、眼睛上或眼内的空间受限。即使在空间不受限制的部位，也期望保持治疗体积接近其最小必要体积以优化递送系统。但专利技术人发现在这些系统中加入一定量的额外的水凝胶是有帮助的；该水凝胶优选不含待递送的药剂。作为示例，参考图1和图2。水凝胶100或有机凝胶100'通过将前体102交联在治疗药剂104周围而形成。水凝胶100或有机凝胶100'可以形成颗粒或形成可加工成颗粒物的较大的水凝胶/有机凝胶。水凝胶100或有机凝胶100'可直接使用、制成干凝胶或以其它方式加工成颗粒108，该颗粒108为水凝胶或干凝胶。水凝胶110(或有机凝胶)由前体102包围颗粒108而形成。水凝胶110(或有机凝胶)可被制成之后可被再水化(rehydrated)的干凝胶。当水凝胶在水溶液中时，水凝胶颗粒108中的药剂被释放，当暴露于水溶液中时，任何干凝胶可变为水凝胶。所述水凝胶颗粒提供药剂104向外到水凝胶110中的扩散。水凝胶110不改变释放速率，或提供药剂释放速率最小的变化。简言之，在使用中，水凝胶108可离体形成，水凝胶110可离体形成或可原位形成。术语“原位”是指在预期使用水凝胶的部位处，例如患者的组织上。水凝胶与机体中的生理液相互作用并随时间释放药剂图5描绘了两组控释曲线。用虚线表示的包衣样品延迟了药剂的释放。延迟是包衣与非包衣样品的释放曲线之间的时间。在给定的累积释放百分比处，延迟百分比可以通过测量该点的延迟除以非包衣样品的累积释放所需的时间而计算。这些是假设曲线。预期实际数据会显示出曲线上的变化；然而，技术人员可以容易地生成一定量的数据，以准确地比较包衣和非包衣的样品，从而确定准确的测量。有多种方法来量化包衣与非包衣释放曲线之间的相似性。通常，研究有限范围的累积释放百分比内的曲线可能是有帮助的，因为在曲线最早和最晚部分的释放可能仅占总释放量的一小部分。因此，选择包括以给定的释放药剂累积百分比来评估释放速率，例如以50％。替代方案可能是一些另外的点，例如10％到90％之间；本领域技术人员能够立即认识到，该范围内的所有范围和值都被考虑和被支持，例如20％，25％，33％，60％，67％等等。另一个选择是在整个范围内测量延迟(最大延迟、算数平均(average)延迟、平均(mean)延迟)，例如从10％至90％；技术人员将立即认识到，该范围内的所有范围和数值都被考虑和被支持，例如20％至60％、10％至50％、33％至67％、15％至95％。在另外的实施方案中，用第二材料涂布第一材料，所述第一材料包含水凝胶或包含将变成水凝胶的干凝胶，所述第二材料为水凝胶、干凝胶或为暴露于生理或其他水溶液后通过相互交联变成水凝胶的前体。前体的包衣可以是干燥的、以粉末、熔融物储存或与粘合剂或其它赋形剂例如增塑剂、盐、润滑剂等混合。前体材料水凝胶是由前体制成的。考虑所得到的水凝胶所需的性质来选择前体。存在多种合适的前体用于制备水凝胶和/或有机凝胶。术语前体是指通过交联形成水凝胶或有机凝胶基质的那些。虽然其他材料也可存在于水凝胶或有机凝胶中，例如治疗剂或填充剂，但它们不是前体。术语基质适用于水凝胶、有机凝胶和干凝胶。这种基质包括溶剂含量大于约20％w/w的基质；技术人员能够意识到，明确规定范围内的所有范围和数值均被考虑在内，包括20％至99％、80％至95％、至少50％等，其中百分比为w/w，并且水作为水凝胶的溶剂以及液体有机物作为有机凝胶的溶剂。可将前体溶于有机溶剂中以制成有机凝胶。有机凝胶是由包埋在三维交联网状构造中的液体有机相构成的非结晶的、非玻璃状的固体材料。所述液体可为例如有机溶剂、矿物油、或植物油。溶剂的溶解性和尺寸(dimension)对于有机凝胶的弹性性质和硬度而言是重要特性。或者，前体分子自身能够形成它们自己的有机基质，从而消除对于第三有机溶剂的需要。从有机凝胶中除去溶剂(如果使用的话)提供干凝胶，即干燥的凝胶。通过例如冷冻干燥形成的干凝胶可具有高的孔隙度(至少约20％)、大的表面积和小的孔尺寸。用亲水材料制成的干凝胶当暴露于水溶液时形成水凝胶。高孔隙度的干凝胶比更致密的干凝胶水合得快。水凝胶为在水中不溶解且在它们的结构内保持相当部分的(超过20％)的水的材料。实际上，超过90％的水含量经常是已知的。水凝胶可通过使水溶性分子交联以形成基本上无限分子量的网状构造而形成。具有较高水含量的水凝胶通常是软的、易弯的材料。如美国公布No.2009/0017097、2011/0142936和2012/0071865中描述的水凝胶和药物递送系统可适于与本文中的材料和方法一起使用，按照本文中提供的指导；这些参考文献引入本文作为参考以用于所有目的，且万一冲突，以本说明书为准。有机凝胶和水凝胶可由天然的、合成的、或生物合成的聚合物形成。天然聚合物可包括葡糖氨基聚糖(glycosminoglycan)、多糖和蛋白质。葡糖氨基聚糖的一些实例包括硫酸皮肤素、透明质酸、硫酸软骨素、壳多糖、肝素、硫酸角质素、硫酸角质及其衍生物。通常，葡糖氨基聚糖从天然来源提取并纯化和衍生。然而，它们还可通过修饰的微生物(例如细菌)合成性制造或合成。这些材料可被合成性修饰，以由天然可溶状态变成部分可溶的或水溶胀的或水凝胶状态。该改变可通过多种公知的技术实现，例如通过可离子化的或可氢键合的官能团例如羧基和/或羟基或胺基与其它更疏水的基团的共轭或替换来实现。例如，透明质酸上的羧基可通过醇酯化以降低透明质酸的溶解性。这样的方法被透明质酸产品的多个制造商(例如GenzymeCorp.，Cambridge，MA)使用以产生形成水凝胶的基于透明质酸的片(sheet)、纤维和织物。其它天然多糖也在与含水环境接触时形成水凝胶，所述多糖例如羧甲基纤维素或氧化的再生纤维素、天然树胶、琼脂、琼脂糖、藻酸钠、角叉菜胶、岩藻依聚糖(fucoidan)、帚叉藻聚糖(furcellaran)、海带多糖、沙菜(hypnea)、麒麟菜(eucheuma)、阿拉伯胶、印度胶、刺梧桐胶、黄蓍胶、槐豆胶、阿拉伯半乳聚糖(arbinoglactan)、果胶、支链淀粉、明胶、亲水胶体(例如与多元醇(例如丙二醇)交联的羧甲基纤维素胶或藻酸盐胶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患者的方法，其包括提供颗粒集合，所述颗粒集合包含为水凝胶或干凝胶的第一可生物降解材料和治疗剂，其中所述第一材料在生物降解之前具有在生理溶液中测量的针对治疗剂的释放速率，并且在患者的组织上原位形成第二水凝胶，所述第二水凝胶至少部分涂覆该颗粒集合，随后药剂被释放以治疗该患者。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.10 US 62/089,9941.一种治疗患者的方法，其包括提供颗粒集合，所述颗粒集合包含为水凝胶或干凝胶的第一可生物降解材料和治疗剂，其中所述第一材料在生物降解之前具有在生理溶液中测量的针对治疗剂的释放速率，并且在患者的组织上原位形成第二水凝胶，所述第二水凝胶至少部分涂覆该颗粒集合，随后药剂被释放以治疗该患者。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二材料的固体含量低于所述颗粒的固体含量，并且在约2.5％至约20％w/w的范围内。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述水凝胶为共价交联的，并且所述第二材料的交联键之间的分子量低于所述颗粒或其它涂覆物的固体含量，并且至少为2000Da。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在所述药剂释放50％w/w时测量的所述第二材料延缓药剂释放速率不超过20％。5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述第二材料不含所述治疗剂，直到所述药剂从所述颗粒扩散到所述第二水凝胶中。6.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述药剂是蛋白质。7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述颗粒具有在约1至约100微米直径范围内的直径。8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中使用注射器或导管在前体的存在下递送该颗粒集合，其中所述前体涂覆该颗粒并原位形成水凝胶。9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述组织是眼睛，并且所述水凝胶在眼睛内形成。10.一种用于患者的生物医学持续释放系统，其包括颗粒集合，其包含为水凝胶或干凝胶的第一可生物降解材料和治疗剂，其中所述第一材料在生物降解之前具有在生理溶液中测量的针对治疗剂的释放速率，以及为水凝胶或干凝胶的第二材料，其至少部分地涂覆所述颗粒集合，其中在药剂释放50％w/w时测量的所述第二材料延缓药剂释放速率不超过...

【专利技术属性】
技术研发人员：P贾勒特，R埃尔海克，AS索内，
申请(专利权)人：因赛普特有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US