黄酮咪唑类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种黄酮咪唑类化合物,其通式为I、II或III，其中：R1为氢、烷基或羟基；R2为氢、烷基或羟基；R3为氢、烷基或羟基；R4为氢、烷基、取代芳香基；R5为氢或正丁基；R6为氢或氯；或上述化合物药学上可接收的盐。此外，本发明专利技术还提供了上述黄酮咪唑类化合物的制备方法。体外蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)活性检测结果显示，本发明专利技术合成的黄酮咪唑类化合物对PTP1B均表现出一定的抑制作用，本发明专利技术为开发以蛋白酪氨酸磷酸酶1B为靶点的2型糖尿病药物提供了基本的理论依据。该类化合物的合成路线短，制备方法简单，原料易得，成本低，因此，该类化合物有望为2型糖尿病治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决临床治疗问题。

【技术实现步骤摘要】
黄酮咪唑类化合物及其制备方法
本专利技术涉及有机药物合成领域，尤其涉及一类黄酮咪唑类化合物，或此类化合物药学上可接受的盐,及其制备方法。
技术介绍
黄酮类化合物(亦称类黄酮)一类重要的天然有机化合物，具有广谱的生理及药理活性，毒性低、生物活性强，是中药的重要成分，广泛存在于水果、蔬菜、牧草、药用植物。然而天然类黄酮，结构复杂，溶解度差，生理活性利用率不高，限制了其临床广泛应用，因此，科研工作者着力于对黄酮进行结构改造，一方面增强其溶解度，提高生物利用度；另一方面力求研发出活性更强、毒副作用更小的黄酮类新化合物。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)是一种重要的胞内调节蛋白，通过催化胰岛素受体及胰岛素受体底物酪氨酸残基的去磷酸化对胰岛素信号转导起重要的负调控作用，近年研究表明，蛋白酪氨酸磷酸酶1B可能成为抗2型糖尿病药物研究的一个新靶点。目前，对于黄酮咪唑类衍生物的开发仍处于研究阶段。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种结构新颖的黄酮咪唑类化合物及其制备方法，同时对其进行了初步的蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP1B)抑制活性测试。本专利技术一方面提供了一种黄酮咪唑类化合物，其通式为I、II或III：其中：R1为氢、烷基或羟基；R2为氢、烷基或羟基；R3为氢、烷基或羟基；R4为氢、烷基、取代芳香基；R5为氢或正丁基；R6为氢或氯；或上述化合物在药学上可接受的盐。进一步地，所述盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。本专利技术另一方面提供了所述黄酮咪唑类化合物的合成方法，包括如下步骤：将中间体、取代基咪唑醛、NaOH和乙醇溶剂充分反应，即得通式I-III所述的黄酮咪唑类化合物。进一步地，所述中间体、取代基咪唑醛和NaOH的反应摩尔比为1：(1.0～1.5)：(1.0～1.5)。进一步地，所述中间体的制备方法包括是取代酚、ZnCl2、氯乙腈和乙醚充分反应，通入HCl气体，得到的白色固体再用盐酸回流、冷却，即得中间体。进一步地，所述取代基咪唑醛为2-咪唑醛、N-正丙基-2-咪唑醛、N-正戊基-2-咪唑醛、N-正己基-2-咪唑醛、N-3-氯苄基-2-咪唑醛、N-4-氯苄基-2-咪唑醛、N-2,4-二氯苄基-2-咪唑醛、N-4-氟苄基-2-咪唑醛、N-4-甲氧基苄基-2-咪唑醛、4-咪唑醛、N-正丙基-4-咪唑醛、N-正戊基-4-咪唑醛、N-正己基-4-咪唑醛、N-3-氯苄基-4-咪唑醛、N-4-氯苄基-4-咪唑醛、N-2,4-二氯苄基-4-咪唑醛、N-4-氟苄基-4-咪唑醛、N-4-甲氧基苄基-4-咪唑醛、N-正丙基-5-咪唑醛、N-正戊基-5-咪唑醛、N-正己基-5-咪唑醛、N-3-氯苄基-5-咪唑醛、N-4-氯苄基-5-咪唑醛、N-2,4-二氯苄基-5-咪唑醛、N-4-氟苄基-5-咪唑醛、N-4-甲氧基苄基-5-咪唑醛、2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-正丙基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-正戊基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-正庚基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-3-氯苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-4-氯苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-2,4-二氯苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-4-氟苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-4-甲氧基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛。进一步地，所述取代基咪唑醛的制备方法是相应咪唑醛、卤代烃、碳酸钾和乙腈充分反应，即得取代基咪唑醛。此外，本专利技术还提供了上述黄酮咪唑类化合物在制备预防或治疗2型糖尿病药物中的应用。本专利技术的有益效果在于:体外蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)活性检测结果显示，本专利技术合成的黄酮咪唑类化合物对PTP1B均表现出一定的抑制作用，更为重要的是，部分化合物IC50值可达10-7。因此，该类化合物有望为2型糖尿病治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决临床治疗问题。此外，该类化合物的合成路线短，制备方法简单，原料易得，成本低。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面对本专利技术的优选实施例进行详细的描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照试剂制造厂商所建议的条件进行。本专利技术一种典型的实施方式提供了一种黄酮咪唑类化合物，其通式为I、II或III：其中：R1为氢、烷基或羟基；R2为氢、烷基或羟基；R3为氢、烷基或羟基；R4为氢、烷基、取代芳香基；R5为氢或正丁基；R6为氢或氯；或上述化合物在药学上可接收的盐。本专利技术利用药物拼合原理，将黄酮药物与咪唑片段拼合，根据Houben-Hoesch反应原理生成，设计合成了一类结构新颖的黄酮咪唑类化合物即通式I-III所示化合物。在相对优选地实施方式中，所述盐是盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。本专利技术另一种典型的实施方式提供了所述黄酮咪唑类化合物的制备方法，将中间体、取代基咪唑醛、NaOH和乙醇溶剂充分反应，根据Houben-Hoesch反应原理，即得通式I-III所述的黄酮咪唑类化合物。在相对优选地实施方式中，所述中间体、取代基咪唑醛和NaOH的反应摩尔比为1：(1.0～1.5)：(1.0～1.5)在相对优选地实施方式中，所述中间体的制备方法包括是取代酚、ZnCl2、氯乙腈和乙醚充分反应，通入HCl气体，得到的白色固体再用盐酸回流、冷却，即得中间体。在相对优选地实施方式中，取代基咪唑醛为2-咪唑醛、N-正丙基-2-咪唑醛、N-正戊基-2-咪唑醛、N-正己基-2-咪唑醛、N-3-氯苄基-2-咪唑醛、N-4-氯苄基-2-咪唑醛、N-2,4-二氯苄基-2-咪唑醛、N-4-氟苄基-2-咪唑醛、N-4-甲氧基苄基-2-咪唑醛、4-咪唑醛、N-正丙基-4-咪唑醛、N-正戊基-4-咪唑醛、N-正己基-4-咪唑醛、N-3-氯苄基-4-咪唑醛、N-4-氯苄基-4-咪唑醛、N-2,4-二氯苄基-4-咪唑醛、N-4-氟苄基-4-咪唑醛、N-4-甲氧基苄基-4-咪唑醛、N-正丙基-5-咪唑醛、N-正戊基-5-咪唑醛、N-正己基-5-咪唑醛、N-3-氯苄基-5-咪唑醛、N-4-氯苄基-5-咪唑醛(24)、N-2,4-二氯苄基-5-咪唑醛、N-4-氟苄基-5-咪唑醛、N-4-甲氧基苄基-5-咪唑醛、2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-正丙基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-正戊基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-正庚基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-3-氯苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-4-氯苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-2,4-二氯苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-4-氟苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-4-甲氧基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛。在相对优选地实施方式中，所述取代基咪唑醛的制备方法是，利用亲核取代原理，将相应咪唑醛、卤代烃、碳酸钾和乙腈充分反应，即得取代基咪唑醛。此外，本专利技术还提供了上述黄酮咪唑类化合物在制备预防或治疗2型糖尿病药物中的应用。下面结合实施例对本专利技术技术方案及其有益效果做进一步的说明:实施例1、化合物IV-1的制备按照文献方法步骤，称取间苯二酚(4.37g，39.7mmol)，ZnCl2(0.54g，39.7mmol)，氯乙腈(2.5mL，39.7mmol)置入三颈烧瓶中，用乙醚溶液将其溶解，冰水浴中，通入HCl气体4个本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种黄酮咪唑类化合物,其通式为I、II或III:

【技术特征摘要】
1.一种黄酮咪唑类化合物,其通式为I、II或III:其中：R1为氢、烷基或羟基；R2为氢、烷基或羟基；R3为氢、烷基或羟基；R4为氢、烷基、取代芳香基；R5为氢或正丁基；R6为氢或氯；或上述化合物药学上可接收的盐。2.根据权利要求1所述的黄酮咪唑类化合物，其特征在于，所述盐是盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。3.一种权利要求1中所述的黄酮咪唑类化合物的制备方法，将中间体、取代基咪唑醛、NaOH和乙醇溶剂充分反应，即得通式I-III所述的黄酮咪唑类化合物。4.根据权利要求3所述的黄酮咪唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述中间体、取代基咪唑醛和NaOH的反应摩尔比为1：(1.0～1.5)：(1.0～1.5)。5.根据权利要求3或4所述的黄酮咪唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述中间体的制备方法包括是取代酚、ZnCl2、氯乙腈和乙醚充分反应，通入HCl气体，得到的白色固体再用盐酸回流、冷却，即得中间体。6.根据权利要求3或4所述的黄酮咪唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述取代基咪唑醛为2-咪唑醛、N-正丙基-2-咪唑醛、N-正戊基-2-咪唑醛、N-正己基-2-咪唑醛、N-3-氯苄基-2-咪唑醛、N-4-氯苄基-2-咪唑醛、N-2,4-二氯苄基-2-咪唑醛、N-4-氟苄基-2-咪唑醛、N-4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：张玲，宋浩明，张欢，吴晓昱，查晶健，
申请(专利权)人：盐城师范学院，
类型：发明
国别省市：江苏,32