苯并咪唑基哌嗪类化合物及其制法和药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种式(I)苯并咪唑基哌嗪类化合物及其制法和药物组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y和Q如说明书所定义。

Benzimidazole piperazine compounds, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions

The present invention relates to a (I) benzimidazole piperazine compound, a process for its preparation and a pharmaceutical composition wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, and Q are defined as described in the manual.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种式(I)的苯并咪唑基哌嗪类化合物及其制法和药物组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y和Q如文中所定义。
技术介绍
目前临床上存在多类可以舒张血管的药物，例如，α1受体阻断剂类药物，包括哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪等，这些药物有明显的首剂量效应或体位性低血压，从而限制了该类药物在临床上的广泛应用；Ca2+通道阻断剂，现有药物包括氨氯地平、硝苯地平、非洛地平等，这类药物目前在临床上广泛应用，但其同时也存在抑制心脏的风险。因此，仍然需要开发新的血管舒张药物，以期提高药效，减少耐药性或者使其毒副作用更小，以尽量满足临床上不同患者的需要。
技术实现思路
本专利技术的一个方面提供了一种化合物，其为式(I)的苯并咪唑基哌嗪类化合物及其药学上可接受的盐，其中R1代表任选地被R7单取代或多取代的环烃基、芳基或杂芳基；R1被R7单取代时，R7代表H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COOH、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、SH、S(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、S(O)2H或S(O)2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选地被一个或多个卤素原子取代；R1被R7多取代时，R7各自独立地代表H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COOH、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、SH、S(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、S(O)2H或S(O)2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选地被一个或多个卤素原子取代；R2代表H、卤素、CN、烷基部分任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R3、R4、R5、R6各自独立地代表H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COOH、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、SH、S(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、S(O)2H或S(O)2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选地被一个或多个卤素原子取代；Q代表CH2或氧；Y代表任选地被一个或多个卤素原子取代的饱和或不饱和的含有1-8个碳原子的直链或支链烃基，其中一个或多个碳任选被选自氧、硫和氮的杂原子替代。本专利技术的另一个方面提供式(I)的苯并咪唑基哌嗪类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法：方案(一)包括在10-150℃的温度下，使取代的苯并咪唑(A)与氯代烷基溴(B)在无机碱和相转移催化剂的存在下于溶剂中反应生成N-氯代烷基苯并咪唑衍生物(C)，然后在回流下，使其与N-取代哌嗪(D)在有机碱的存在下于溶剂中反应生成化合物(I-a)；或方案(二)包括在10-150℃的温度下，使N-羟基取代的苯并咪唑(E)与氯代烷基溴(F)在无机碱的存在下于溶剂中反应生成N-氯代烷氧基苯并咪唑衍生物(G)，然后在回流下，使其与N-取代哌嗪(D)在有机碱的存在下于溶剂中反应，生成化合物(I-b)；其中R1代表任选地被R7单取代或多取代的环烃基、芳基或杂芳基；R1被R7单取代时，R7代表H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COOH、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、SH、S(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、S(O)2H或S(O)2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选地被一个或多个卤素原子取代；R1被R7多取代时，R7各自独立地代表H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COOH、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、SH、S(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、S(O)2H或S(O)2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选地被一个或多个卤素原子取代；R2代表H、卤素、CN、烷基部分任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R3、R4、R5、R6各自独立地代表H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COOH、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、SH、S(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、S(O)2H或S(O)2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选地被一个或多个卤素原子取代；Y代表任选地被一个或多个卤素原子取代的饱和或不饱和的含有1-8个碳原子的直链或支链烃基，其中一个或多个碳任选被选自氧、硫和氮的杂原子替代。本专利技术的再一个方面提供了包含式(I)的苯并咪唑基哌嗪类化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物。附图说明图1.化合物(Ⅱ-2)(10-8-10-4mol·L-1)对肾上腺素(10-5mol·L-1)收缩家兔离体血管舒张作用的累积浓度效应曲线(数值以mean±SEM表示，n=7)。图2.化合物(II-3)(10-8-3×10-5mol·L-1)对肾上腺素(10-5mol·L-1)收缩家兔离体血管舒张作用的累积浓度效应曲线(数值以mean±SEM表示，n=6)。图3.化合物(Ⅱ-2)(10-8-10-4mol·L-1)对高钾液(60mmol·L-1)收缩家兔离体血管舒张作用的累积浓度效应曲线(数值以mean±SEM表示，n=8)。图4.化合物(Ⅱ-3)(10-8-3×10-5mol·L-1)对高钾液(60mmol·L-1)收缩家兔离体血管舒张作用的累积浓度效应曲线(数值以mean±SEM表示，n=8)。图5.化合物(Ⅱ-2)(3×10-7mol/L)拮抗去甲肾上腺素NA(10-8-10-4mol/L)收缩家兔离体血管的累积浓度效应曲线(数值以mean±SEM表示，*P<0.05，＊＊P<0.01，n=8)。图6.阳性对照多沙唑嗪(10-7mol/L)拮抗去甲肾上腺素NA(10-8-6×10-5mol/L)收缩家兔离体血管的累积浓度效应曲线(数值以mean±SEM表示，*P<0.05，＊＊本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的苯并咪唑基哌嗪类化合物及其药学上可接受的盐，其中R1代表任选地被R7单取代或多取代的环烃基、芳基或杂芳基；R1被R7单取代时，R7代表H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COOH、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、SH、S(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、S(O)2H或S(O)2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选地被一个或多个卤素原子取代；R1被R7多取代时，R7各自独立地代表H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COOH、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、SH、S(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、S(O)2H或S(O)2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选地被一个或多个卤素原子取代；R2代表H、卤素、CN、烷基部分任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R3、R4、R5、R6各自独立地代表H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COOH、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、SH、S(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、S(O)2H或S(O)2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选地被一个或多个卤素原子取代；Q代表CH2或氧；Y代表任选地被一个或多个卤素原子取代的饱和或不饱和的含有1-8个碳原子的直链或支链烃基，其中一个或多个碳任选被选自氧、硫和氮的杂原子替代。...

【技术特征摘要】
2012.11.26 CN 201210487756.41.式(I)的苯并咪唑基哌嗪类化合物及其药学上可接受的盐，
其中
R1代表任选地被R7单取代或多取代的环烃基、芳基或杂芳基；
R1被R7单取代时，R7代表H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧
基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COOH、COO(C1-C6烷基)、NO2、
NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、SH、S(C1-C6烷基)、
S(O)(C1-C6烷基)、S(O)2H或S(O)2(C1-C6烷基)，上述基团中烷
基部分任选地被一个或多个卤素原子取代；
R1被R7多取代时，R7各自独立地代表H、卤素、CN、C1-C6烷基、
C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COOH、COO(C1-C6烷
基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、SH、S(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、S(O)2H或S(O)2(C1-C6烷基)，上述基
团中烷基部分任选地被一个或多个卤素原子取代；
R2代表H、卤素、CN、烷基部分任选地被一个或多个卤素原子取代
的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R3、R4、R5、R6各自独立地代表H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COOH、COO(C1-C6烷基)、
NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、SH、S(C1-C6烷
基)、S(O)(C1-C6烷基)、S(O)2H或S(O)2(C1-C6烷基)，上述基团
中烷基部分任选地被一个或多个卤素原子取代；
Q代表CH2或氧；
Y代表任选地被一个或多个卤素原子取代的饱和或不饱和的含有1-8
个碳原子的直链或支链烃基，其中一个或多个碳任选被选自氧、
硫和氮的杂原子替代。
2.权利要求1的式(I)的苯并咪唑基哌嗪类化合物及其药学上可接受
的盐，
其中
R1代表任选地被R7单取代或多取代的环烃基、芳基或杂芳基；
所述环烃基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；
所述芳基或杂芳基为苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻
唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、
苯并吡唑基、苯并呋喃基、苯并嘧啶基、苯并吡啶基或喹噁啉基；
R1被R7单取代时，R7代表H、卤素、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧
基、CHO、CO(C1-C4烷基)、COOH、COO(C1-C4烷基)、NO2、
NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2，上述基团中烷基部分任
选被1-3个卤素原子取代；
R1被R7多取代时，R7各自独立地代表H、卤素、CN、C1-C4烷基、
C1-C4烷氧基、CHO、CO(C1-C4烷基)、COOH、COO(C1-C4烷
基)、NO2、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2，上述基团中
烷基部分任选被1-3个卤素原子取代；
R2代表H、卤素、CN、烷基部分任选被1-3个卤素原子取代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R3、R4、R5、R6各自独立地代表H、卤素、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CHO、CO(C1-C4烷基)、COOH、COO(C1-C4烷基)，
上述基团中烷基部分任选被1-3个卤素原子取代；
Q代表CH2或氧；
Y代表任选地被一个或多个卤素原子取代的饱和或不饱和的含有1-6
个碳原子的直链或支链烃基，其中一个或多个碳任选被选自氧、
硫和氮的杂原子替代。
3.权利要求1的式(I)的苯并咪唑基哌嗪类化合物及其药学上可接受
的盐，
其中
R1代表任选地被R7单取代或多取代的环烃基、芳基或杂芳基；
所述环烃基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
所述芳基或杂芳基为苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻
唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、
苯并吡唑基、苯并呋喃基或喹噁啉基；
R1被R7单取代时，R7代表H、F、Cl、Br、I、CN、C1-C4烷基、
C1-C4烷氧基、CHO、CO(C1-C4烷基)、COOH、COO(C1-C4烷
基)，上述基团中烷基部分任选被1-3个卤素原子取代；
R1被R7多取代时，R7各自独立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CHO、CO(C1-C4烷基)、COOH、COO(C1-C4烷基)，上述基团中烷基部分任选被1-3个卤素原子取代；
R2代表H、F、Cl、Br、CN、CH3、CF3；
R3、R4、R5、R6各自独立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、CH3、OCH3、
COCH3或COOCH3；
Q代表CH2或氧；
Y代表亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基，其中所
述基团的氢原子任选地被一个或多个卤素原子取代。
4.权利要求1的式(I)的苯并咪唑基哌嗪类化合物及其药学上可接受
的盐，
其中
R1代表任选地被R7单取代或多取代的环烃基、芳基或杂芳基；
所述环烃基为环己基；
所述芳基或杂芳基为苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、嘧...

【专利技术属性】
技术研发人员：周延，张丽荣，周杰，周欣，
申请(专利权)人：辽宁贝雷生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁;21