左乙拉西坦缓释片药物组合物及其质控和制法制造技术

本发明专利技术涉及左乙拉西坦缓释片药物组合物及其质控和制法。具体的，本发明专利技术对左乙拉西坦缓释片剂进行质量检测的方法，该方法包括使用高效液相色谱法测定所述左乙拉西坦缓释片剂中活性成分左乙拉西坦含量以及杂质左乙拉西坦酸含量的操作；所述左乙拉西坦缓释片剂由片芯以及包裹在该片芯表面的薄膜衣层构成，所述片芯包括左乙拉西坦、缓释骨架材料、稀释剂、助流剂和润滑剂。本发明专利技术还涉及所述左乙拉西坦缓释片剂的制药用途。本发明专利技术药物组合物具有良好的药学特征，并且可用于治疗或预防癫痫、帕金森氏病、运动障碍、偏头痛、震颤、特发性震颤、双相性精神障碍、慢性疼痛、神经性疼痛、或者支气管、哮喘或者过敏病症。

Levetiracetam sustained-release tablet pharmaceutical composition and its quality control and preparation method

The present invention relates to levetiracetam sustained-release tablet pharmaceutical composition and its quality control and preparation method. Specifically, the present invention for quality detection of levetiracetam sustained-release tablet and determination of the activity of levetiracetam sustained-release tablets in the composition of levetiracetam impurity content and operation of levetiracetam acid content of the method includes using high performance liquid chromatography; the left Ne Laci Staw sustained-release tablet comprises a tablet core in the form of film coating and wrapping the surface of the core, the tablet core comprises a left Ne Laci Staw, sustained-release material, diluent, glidants and lubricant. The present invention also relates to the pharmaceutical use of the levetiracetam sustained-release tablet. The pharmaceutical composition of the invention has good pharmacological characteristics, and can be used for the treatment or prevention of epilepsy, Parkinson's disease, movement disorders, migraine, tremor, tremor, bipolar disorder, chronic pain, neuropathic pain, or bronchial asthma or allergic disease.

【技术实现步骤摘要】
左乙拉西坦缓释片药物组合物及其质控和制法
本专利技术涉及新的包含左乙拉西坦缓释片剂药物组合物及其质量控制方法和制备方法。本专利技术制备的左乙拉西坦缓释片具有优异的性质。
技术介绍
欧洲专利EP0162036B公开了一种左旋化合物左乙拉西坦(Levetiracetam)，其化学名为(S)-(-)-[α]-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，(-)-(S)-α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide。分子式C8H14N2O2，分子量170.21，其化学结构式如下：左乙拉西坦为白色至类白色结晶性粉末，其易溶于水(1.04g/mL)、氯仿(653mg/mL)和甲醇(536mg/mL)，溶解于乙醇(165mg/mL)，微溶于乙腈(57mg/mL)。左乙拉西坦属胆碱能激动剂。该药对由点燃和化学诱发的癫痫性发作动物模型非常有效，相反它在超强电休克及戊四氮发作的动物模型中却无效，提示其作用机制不同于其他有效的AEDs。左乙拉西坦的确切作用机制不明，有研究提示，它可特异性地与中枢神经系统细胞膜的某一位点结合，并认为这与其抗癫痫作用有关。该药物可以作为治疗和预防中枢神经系统低氧和局部缺血型攻击的保护剂。该化合物可有效治疗癫痫，对于该治疗指征已经证明其右旋对映异构体(R)-(-)-[α]-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺完全没有活性(AJ.Gowe等，Eur.J.Pharmacol.，222，1992，193-203)。左乙拉西坦是一种吡咯烷酮衍生物，其化学结构与现有抗癫痫药物无相关性。在多种抗癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用，并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨基酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用，这两种化学致惊厥剂能模仿一些人伴有继发性全身发作的复杂部分性发作的特性。左乙拉西坦对复杂部分性发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。体内、体外试验显示，左乙拉西坦抑制海马癫痫样突然放电，而对正常的神经元兴奋性无影响，提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电超同步性和癫痫发作的传播。左乙拉西坦在浓度高至10μM时，对多种已知受体无亲合力，如苯并二氮卓类、GABA、甘氨酸、NMDA、再摄取位点和第二信使系统。体外试验显示左乙拉西坦对神经元电压门控的钠离子通道或T-型钙电流无影响。左乙拉西坦并不直接易化GABA能神经传递，但研究显示对培养的神经元GABA和甘氨酸门控电流负调节子活性有对抗作用。在大鼠脑组织中发现了左乙拉西坦的可饱和和立体选择性的神经元结合位点，但该结合位点的鉴定和功能目前尚不明确。左乙拉西坦的确切抗癫痫作用机制尚不完全明确。目前普遍认为其与传统抗癫痫药物的作用机制不同，对γ-氨基丁酸能及谷氨酸能神经传导通路无直接作用，与苯二氮卓受体无亲和力，对神经元的电压门控钠离子通道、低电压门控T型钙离子通道无直接联系。主要通过以下途径发挥作用：①与中枢神经元内广泛分布的突触小泡蛋白2A发生作用，调节突触囊泡的胞外分泌功能和突触前神经递质的释放。动物实验表明SV2A基因敲除小鼠表现出生长受限、神经元兴奋性增加及严重的惊厥易感性。左乙拉西坦与SV2A在脑内有很高的亲和性，并与抑制痫性放电密切相关。②对抗γ-氨基丁酸受体阻滞剂，从而间接增强γ-氨基丁酸受体的作用、抑制海马CA3区等处神经元的兴奋性。③抑制高电压激活的N型钙离子通道，似对钾离子通道也有作用。④一些分子研究表明，神经元兴奋性增高与海马内用于合成脑源性神经营养因子及神经肽γ的mRNA水平上调有关。左乙拉西坦则可减少这些基因表达的上调，从而抑制与之相关的神经元兴奋性增高。已有将左乙拉西坦制缓释片剂上市销售的，例如UCB公司销售的左乙拉西坦缓释片(KeppraXR)已由美国FDA批准在临床上使用，该KeppraXR为薄膜包衣骨架缓释片，处方中用到的辅料有：无水胶体二氧化硅、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁用于片芯，以及聚乙二醇6000、部分水解的聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇3350、滑石粉和印记墨水用于包衣层，其中的包衣层很快溶解而不会限制药物溶出。该市售片药物释放原理为经典的亲水凝胶骨架片释放模式，片芯(该市售片包衣为水溶性薄膜衣层，包衣性质通常对缓释片主要性能特别是其缓释性能无影响)处方和制备工艺简单，质量易于控制。然而，本专利技术人尝试采用该KeppraXR处方来制备，却难以获得良好性能特别是具有满意硬度和/或表征耐磨损性能的脆碎度的片芯，特别是由于片芯硬度不足会影响片剂包衣过程中的片剂磨损。另外，已经发现，作为左乙拉西坦制剂中的一种典型杂质，该KeppraXR片剂中的杂质左乙拉西坦酸在模拟上市的稳定性试验中显示较快的增长速度，这是需要特别关注的。现有技术亦公开了诸多制备左乙拉西坦制缓释片的方法。CN102688214A(中国专利申请号201210197775.3)公开了一种左乙拉西坦缓释片制备方法，其特征是取左乙拉西坦300份，100份羟丙甲纤维素K100M，加入900～1100份纯化水中，置超声机中，搅拌10分钟，选择频率40KHz，超声10分钟，停止超声和搅拌，将液体置喷雾干燥机中，选择进口温度30～50℃，流速每秒300～500米，喷雾干燥，得纳米混合粉，加入左乙拉西坦100份，80～120份羟丙甲纤维素K15M，40～60份羟丙甲纤维素K4M，卡波姆40～60份，海藻酸钠30～50份，乳糖20～40份，甘露醇20～40份，微晶纤维素30～50份，30～50份聚乙二醇6000，置湿法制粒机中，用40～60％乙醇制粒，置沸腾干燥机中，选择温度50～70℃，干燥，置整粒机中，用18～20目尼龙筛网整粒，加入微粉硅胶8～12份，硬脂酸镁8～12份，混合均匀，压片，得左乙拉西坦缓释片蕊；取左乙拉西坦粉100份，粉碎过120目筛，以4～6％聚维酮K30为粘全剂，在薄膜包衣机中喷液撒粉包衣，直至左乙拉西坦粉撒完，得素片，干燥3～5小时，取薄膜包衣粉50份加水配成8～12％的薄膜包衣液，包薄膜衣，即得左乙拉西坦缓释片。据信该专利技术采用纳米技术制备混合阻滞剂，制成左乙拉西坦缓释片，其释放曲线接近理想释放曲线，f2因子明显优于市售产品，取得了满意效果。然而，上述片剂的处方和工艺是极度复杂的，对于缓释片这种质量要求比较高的制剂而言是不可取的，例如可能因批间工艺参数的差异或者辅料批次差异而造成产品质量存在巨大差异，这与KeppraXR相比是非常不可取的。CN102379857A(中国专利申请号201110241832.9)公开了一种左乙拉西坦缓释药物组合物及其制备方法。该药物组合物片芯主要由重量百分比55～65％左乙拉西坦和重量百分比35～45％起缓释作用的非亲水性辅料组成，起缓释作用的辅料为乙基纤维素、甲基纤维素或山嵛酸甘油酯中一种、两种或三种组成的混合，该缓释药物组合物不需要功能控释包衣调节药物释放。据信该左乙拉西坦药物组合物释药性质稳定，具有良好的生物相容性和溶蚀性，制备工艺简单，易于重现，适合工业化生产。CN103462922A(中国专利申请号201210183734.9本文档来自技高网...

【技术保护点】
对左乙拉西坦缓释片剂进行质量检测的方法，该方法包括使用高效液相色谱法测定所述左乙拉西坦缓释片剂中活性成分左乙拉西坦含量以及杂质左乙拉西坦酸含量的操作；所述左乙拉西坦缓释片剂由片芯以及包裹在该片芯表面的薄膜衣层构成，所述片芯包括左乙拉西坦、缓释骨架材料、稀释剂、助流剂和润滑剂。

【技术特征摘要】
1.对左乙拉西坦缓释片剂进行质量检测的方法，该方法包括使用高效液相色谱法测定所述左乙拉西坦缓释片剂中活性成分左乙拉西坦含量以及杂质左乙拉西坦酸含量的操作；所述左乙拉西坦缓释片剂由片芯以及包裹在该片芯表面的薄膜衣层构成，所述片芯包括左乙拉西坦、缓释骨架材料、稀释剂、助流剂和润滑剂。2.根据权利要求1的方法，其中使用高效液相色谱法测定所述左乙拉西坦缓释片剂中活性成分左乙拉西坦含量以及杂质左乙拉西坦酸含量，包括如下操作：色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈和磷酸氢二钾溶液二者以体积比5：95的混合液为流动相，所述磷酸氢二钾溶液是通过将2g磷酸氢二钾加水1000ml溶解制得的，且该流动相(任选的添加0.2w/v％三乙胺并)用10％磷酸溶液调节pH至6.0；检测波长为245nm；称取左乙拉西坦和左乙拉西坦酸对照品各10mg，置100ml量瓶，加流动相溶解并稀释至刻度，作为系统适用性溶液，注入液相色谱仪，左乙拉西坦酸与左乙拉西坦峰的分离度不得小于3.0；含量测定：取左乙拉西坦缓释片10片，研细，精密称取约含左乙拉西坦10mg的细粉适量，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过；精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶，加流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取左乙拉西坦对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml含有左乙拉西坦约0.5mg的溶液，作为对照品溶液；精密量取对照品和供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算片剂中左乙拉西坦的含量；有关物质测定：取左乙拉西坦缓释片10片，研细，精密称取约含左乙拉西坦10mg的细粉适量，置20ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，作为供试品溶液；精密称取左乙拉西坦酸即(S)-2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)butanoicacid对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml含有左乙拉西坦酸4.0μg的溶液作为左乙拉西坦酸对照品溶液；另精密称取左乙拉西坦对照品适量，加流动相溶解制成每1ml中含有左乙拉西坦0.01mg的对照溶液；精密量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％；另精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；供试品溶液的色谱图中，若有与左乙拉西坦酸保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算片剂中杂质左乙拉西坦酸相对于活性成分左乙拉西坦的百分含量；任选的，扣除供试品溶液色谱图中的溶剂峰，其他单个未知杂质的峰面积与对照溶液主峰面积进行比较，分别计算该其他单个未知杂质相对于活性成分左乙拉西坦的百分含量。3.一种左乙拉西坦缓释片剂，其由片芯以及包裹在该片芯表面的薄膜衣层构成，所述片芯包括左乙拉西坦、缓释骨架材料、稀释剂、助流剂和润滑剂。4.根据权利要求1的左乙拉西坦缓释片剂，其中：所述片芯中包括500重量份的左乙拉西坦、150～250重量份的缓释骨架材料、20～60重量份的稀释剂、1～5重量份的助流剂和1～5重量份的润滑剂；所述片芯中包括500重量份的左乙拉西坦、170～220重量份的缓释骨架材料、30～50重量份的稀释剂、2～4重量份的助流剂和2～4重量份的润滑剂；所述片芯中包括500重量份的左乙拉西坦、180～210重量份的缓释骨架材料、35～45重量份的稀释剂、2～4重量份的助流剂和2～4重量份的润滑剂。5.根据权利要求1的左乙拉西坦缓释片剂，其中：所述缓释骨架材料是亲水性缓释骨架材料；所述缓释骨架材料是羟丙甲纤维素，其黏度在3000～120000mPa·s范围内；所述缓释骨架材料是羟丙甲纤维素，其黏度在3000～90000mPa·s范围内；所述缓释骨架材料是羟丙甲纤维素，其黏度在3000～60000mPa·s范围内；所述缓释骨架材料是羟丙甲纤维素，其黏度在3000～30000mPa·s范围内；所述缓释骨架材料是羟丙甲纤维素，其规格选自：K4M、K4MCR、K15M、K15MCR、K15...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯奇伟，谢亮，王波，郭杰，李晓云，
申请(专利权)人：湖南洞庭药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43