一种异喹啉类化合物、其中间体、制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种异喹啉类化合物、其中间体、制备方法和应用。本发明专利技术的异喹啉类化合物结构如式I所示，其中R

Isoquinoline compound, intermediate body, preparation method and application thereof

The invention discloses a isoquinoline compound, wherein an intermediate body, a preparation method and an application thereof are disclosed. The structures of the isoquinoline compounds of the present invention are shown in the formula I, wherein R

【技术实现步骤摘要】
一种异喹啉类化合物、其中间体、制备方法和应用
本专利技术涉及一种异喹啉类化合物、其中间体、制备方法和应用。
技术介绍
阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。这种渐进的，不可逆转的大脑功能紊乱影响了千百万人的生命，并在世界范围内造成一场毁灭性的健康负担。在过去二十年来，在发病机制的破译及新的治疗方法的开发方面已取得重大进展。AD的病理特征包括β淀粉样蛋白的神经斑块和超磷酸化tau蛋白的神经纤维缠结。最近发展治疗AD药物的方向是控制β淀粉样蛋白的产生、聚集、在大脑中的沉积、加速淀粉样蛋白从大脑中的代谢、以及阻止超磷酸化tau蛋白的聚合。对AD的有效管理方法就是，诊断、监测、治疗和预防这种疾病。非侵入性检测超磷酸化tau蛋白的神经纤维缠结在大脑中的沉积已经被用来跟踪AD病情的进展及病情的等级划分。直接在AD患者体内对超磷酸化tau蛋白的神经纤维缠结显像对AD的早期诊断及治疗方案的制定和评估有用,因为超磷酸化tau蛋白的神经纤维缠结在病人脑中的含量与病人的严重程度有着直接的相关性。为此，已针对适用于在体内给人类大脑超磷酸化tau蛋白的神经纤维缠结显像的化合物(下文中简称为tau蛋白成像显影剂)进行了大规模地研发，特别是易于进入大脑的小分子，从而以非侵入性方式进行成影和定量分析。用小分子给超磷酸化tau蛋白的神经纤维缠结成像是迄今最成功的方法。其中，最有希望的小分子tau蛋白成像显影剂往往都是含有杂原子的芳香化合物的衍生物。目前正在进行人体临床试验的经放射性标记的三个小分子tau蛋白成像显影剂分别是EliLilly公司的T807和日本国立放射性研究所的THK5117和PBB3。但是这三个显影剂给出的信号均比较微弱，所显示的动力学范围以及针对超磷酸化tau蛋白的神经纤维缠结的特异性也都有待提高。开发低背景噪音、能更好地通过血脑屏障、提高标记效率、动力学范围和所显示的动力学范围有所提高、以及针对超磷酸化tau蛋白的神经纤维缠结有高度的选择性特异性可逆性的结合率的18F放射性标记的显影剂具有十分重要的意义。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对目前已有的经放射性标记的tau蛋白成像显影剂信号微弱，所显示的动力学范围以及针对靶点的特异性有待提高等问题，因而提供了一种与现有技术完全不同的异喹啉类化合物、其中间体、制备方法及应用。本专利技术的异喹啉类化合物与超磷酸化tau蛋白具有良好的结合能力；其经18F放射性标记后可作为tau蛋白成像显影剂应用于正电子断层扫描技术(PET)，从而用于对老年痴呆症的提前诊断及对药物疗效的跟踪。本专利技术通过下述技术方案来解决上述技术问题。本专利技术提供了一种如式I所示的异喹啉类化合物：其中，R1和R2各自独立地选自于H、F、18F、NH2和NO2中的一种；R3、R4和R5各自独立地选自于H、NH2、NO2、CN、OH、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基和C1～C4的烷基-胺基-中的一种；X选自于CH2、NH、O和S中的一种；Y为CH或N；Z为CH或N。本专利技术中，所述的F意指天然丰度为100％的19F。本专利技术中，所述的C1～C4的烷基作为一种基团或基团的部分，意指含有至多4个碳原子的直链或支链烷基，其中的“C1～C4”优选C1～C3，进一步优选C1～C2，再进一步优选C1。本专利技术中，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基中的一种，优选甲基。本专利技术中，所述的C1～C4的烷氧基作为一种基团或基团的部分，意指含有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基，其中的“C1～C4”优选C1～C3，进一步优选C1～C2，再进一步优选C1。本专利技术中，所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基中的一种，优选甲氧基。本专利技术中，所述的C1～C4的烷基-胺基-为C1～C4的烷基-仲胺基-或C1～C4的烷基-叔胺基-，作为一种基团或基团的部分，意指含有至多4个碳原子的直链或支链烷基取代的仲胺或叔胺基，其中的“C1～C4”优选C1～C3，进一步优选C1～C2，再进一步优选C1。本专利技术中，所述的R3、R4和R5优选各自独立地为H、NH2、NO2、CN和OH中的一种，进一步优选均为H。本专利技术中，所述的R1和R2优选各自独立地为H、F或18F；进一步优选R1为H，R2为F或18F。本专利技术中，所述的X优选NH、O和S中的一种；进一步优选NH或S。本专利技术中，所述的Y优选CH；所述的Z优选CH；进一步优选X和Y均为CH。本专利技术中，进一步优选所述的如式I所示的异喹啉类化合物中：R1为H，R2为F，X为NH，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；或者，R1为H，R2为F，X为NH，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；或者，R1为H，R2为F，X为O，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；或者，R1为H，R2为F，X为O，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；或者，R1为H，R2为F，X为S，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；或者，R1为H，R2为F，X为S，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；或者，R1为H，R2为F，X为NH，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；或者，R1为H，R2为F，X为NH，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；或者，R1为H，R2为F，X为O，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；或者，R1为H，R2为F，X为O，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；或者，R1为H，R2为F，X为S，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；或者，R1为H，R2为F，X为S，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；或者，R1为F，R2为H，X为NH，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；或者，R1为F，R2为H，X为NH，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；或者，R1为F，R2为H，X为O，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；或者，R1为F，R2为H，X为O，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；或者，R1为F，R2为H，X为S，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；或者，R1为F，R2为H，X为S，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；或者，R1为F，R2为H，X为NH，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；或者，R1为F，R2为H，X为NH，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；或者，R1为F，R2为H，X为O，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；或者，R1为F，R2为H，X为O，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；或者，R1为F，R2为H，X为S，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；或者，R1为F，R2为H，X为S，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；或者，R1为H，R2为18F，X为NH，Y为CH，Z为CH；或者，R1为H，R2为18F，X为NH，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；或者，R1为H，R2为18F，X为NH，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；或者，R1为H，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式I所示的异喹啉类化合物：

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的异喹啉类化合物：其中，R1和R2各自独立地选自于H、F、18F、NH2和NO2中的一种；R3、R4和R5各自独立地选自于H、NH2、NO2、CN、OH、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基和C1～C4的烷基-胺基-中的一种；X选自于CH2、NH、O和S中的一种；Y为CH或N；Z为CH或N。2.如权利要求1所述的异喹啉类化合物，其特征在于，所述的C1～C4的烷基中的C1～C4为C1～C3，优选C1～C2，进一步优选C1；和/或，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基中的一种；和/或，所述的C1～C4的烷氧基中的C1～C4为C1～C3，优选C1～C2，进一步优选C1；和/或，所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基中的一种；和/或，所述的C1～C4的烷基取代胺基中的C1～C4为C1～C3，优选C1～C2，进一步优选C1。3.如权利要求1所述的异喹啉类化合物，其特征在于，所述的异喹啉类化合物中：R1为H，R2为F，X为NH，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；或者，R1为H，R2为F，X为NH，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；或者，R1为H，R2为F，X为O，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；或者，R1为H，R2为F，X为O，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；或者，R1为H，R2为F，X为S，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；或者，R1为H，R2为F，X为S，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；或者，R1为H，R2为F，X为NH，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；或者，R1为H，R2为F，X为NH，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；或者，R1为H，R2为F，X为O，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；或者，R1为H，R2为F，X为O，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；或者，R1为H，R2为F，X为S，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；或者，R1为H，R2为F，X为S，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；或者，R1为F，R2为H，X为NH，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；或者，R1为F，R2为H，X为NH，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；或者，R1为F，R2为H，X为O，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；或者，R1为F，R2为H，X为O，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；或者，R1为F，R2为H，X为S，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；或者，R1为F，R2为H，X为S，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；或者，R1为F，R2为H，X为NH，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；或者，R1为F，R2为H，X为NH，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；或者，R1为F，R2为H，X为O，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；或者，R1为F，R2为H，X为O，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；或者，R1为F，R2为H，X为S，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；或者，R1为F，R2为H，X为S，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H。4.如权利要求1所述的异喹啉类化合物，其特征在于，所述的异喹啉类化合物中：R1为H，R2为18F，X为NH，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；或者，R1为H，R2为18F，X为NH，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；或者，R1为H，R2为18F，X为O，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；或者，R1为H，R2为18F，X为O，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；或者，R1为H，R2为18F，...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡勇全，
申请(专利权)人：上海镜微生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31