一种锅法制备2‑噻吩乙醇磺酸酯的方法技术

本发明专利技术公开了一种锅法制备2‑噻吩乙醇磺酸酯的方法，解决了现有技术中制备2‑噻吩乙醇时存在路线过程繁琐、成本较高、生成关键杂质3位异构体的问题。本发明专利技术包括：(1)在有机溶剂中，芳香金属化合物与环氧乙烷反应生成2‑芳香基取代的乙氧基金属化合物；(2)将2‑芳香基取代的乙氧基金属化合物直接与酰卤RZX’反应，得到2‑芳基乙醇磺酸酯；芳香金属化合物为ArM或者ArMX；乙氧基金属化合物为ArCH2CH2OM或ArCH2CH2OMX；Ar为芳香族取代基团，M为金属元素，X为卤族元素，R为C1～C4的烷基、取代的或者未取代的单环或者多环芳香族基团，Z为磺酰基或者羰基，X’为卤族元素。本发明专利技术具有反应条件简单，副反应少，不会产生关键3位杂质等优点。

A method for preparation of the 2 pan thiophene alcohol sulfonate

The invention discloses a preparation method of pot 2 thiophene alcohol sulfonate, solves the preparation of 2 thiophene ethanol route exists complicated process, high cost, the key impurity generated 3 isomer problem. The present invention includes: (1) in the organic solvent, reaction of aromatic compounds with metal oxiranes 2 aryl substituted ethoxy metal compound; (2) ethoxy metal compound 2 aryl substituted directly with acyl halide RZX 'reaction, 2 aryl alcohol sulfonate; aromatic metal compounds as ArM or ArMX; ethoxy metal compound is ArCH2CH2OM or ArCH2CH2OMX; Ar is an aromatic substituent, M metal elements, X halogen elements, R C1 ~ C4 alkyl, substituted or unsubstituted monocyclic or polycyclic aromatic groups, Z sulfonyl or carbonyl. X' is a halogen element. The invention has the advantages of simple reaction condition, less side reaction, no key 3 - bit impurity, etc..

【技术实现步骤摘要】
一种锅法制备2-噻吩乙醇磺酸酯的方法
本专利技术涉及一种2-噻吩乙醇磺酸酯的合成方法，具体涉及一种锅法制备2-噻吩乙醇磺酸酯的方法。
技术介绍
2-噻吩乙醇磺酸酯是重要的医药中间体，通过它可合成氯吡格雷等重磅原料药。氯吡格雷由法国Sanofi公司研制，用于预防和治疗因血小板高聚引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病。2-噻吩乙醇磺酸酯是合成氯吡格雷的关键中间体。关于2-噻吩乙醇磺酸酯的合成方法有很多文献报道，采取路线基本一致。如美国专利US2007/225320,A1,(2007)：但在制备2-噻吩乙醇时均采用格氏方法:此方法需采用溴素；路线过程繁琐，采用昂贵的溴素，在制备2-噻吩乙醇会生成关键杂质3位异构体：3-噻吩乙醇，3-噻吩乙醇会在后面反应中生成3-噻吩乙醇磺酸酯从而影响产品质量。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是：现有技术中制备2-噻吩乙醇时存在路线过程繁琐、成本较高、生成关键杂质3位异构体的问题，目的在于提供操作过程简单、绿色环保、成本低、副反应少、不会产生关键3位杂质的一种锅法制备2-噻吩乙醇磺酸酯的方法。本专利技术通过下述技术方案实现：一种锅法制备2-噻吩乙醇磺酸酯的方法，包括：(1)在有机溶剂中，芳香金属化合物与环氧乙烷反应生成2-芳香基取代的乙氧基金属化合物；(2)将2-芳香基取代的乙氧基金属化合物直接与酰卤RZX’反应，得到2-芳基乙醇磺酸酯；上述芳香金属化合物为ArM或者ArMX；上述乙氧基金属化合物为ArCH2CH2OM或ArCH2CH2OMX。进一步，所述芳香金属化合物的制备方法为：在有机溶剂中，芳香族化合物与金属M反应生成芳香金属化合物。本专利技术的化学反应式如下：1)ArXorArH+M→|ArMX|or|ArM|2)[ArMX]or[ArM]+EO→[ArCH2CH2OM]or[ArCH2CH2OMX]上述化合物中Ar为芳香族取代基团，M为元素周期表主族第一、二族金属元素，X为卤族元素，R为C1～C4的烷基、取代的或者未取代的单环或者多环芳香族基团，Z为磺酰基或者羰基，X’为卤族元素。其中，所述芳香金属化合物为ArMX时，该ArMX为格氏试剂，通过格氏反应制备，具体反应方程式为：ArX+Mg＝ArMgX，其中，当ArX为2-氯噻吩时，即得到格氏试剂2-噻吩基氯化镁；芳基金属卤化物ArMX与EO(环氧乙烷)反应，得到2-芳基乙氧基金属卤化物ArCH2CH2OMX。当Ar＝2-噻吩基、X＝Cl(即2-氯噻吩)、M＝金属镁时，即得到2-(2-噻吩基)乙氧氯化镁。所述的芳香金属化合物为ArM时，ArM可在电子转移试剂存在下，通过芳香烃ArH与碱金属反应制备，具体反应方程式为：ArH+M＝ArM，其中，当Ar为噻吩和其衍生物，M为金属钠时，得到2-噻吩钠。ArM与EO(环氧乙烷)在有机溶剂中反应得到2-芳基乙氧基金属化物ArCH2CH2OM。当Ar＝2-噻吩基、M＝金属钠时，即得到2-(2-噻吩基)乙氧基钠。优选地，所述金属M、芳香族化合物、环氧乙烷、酰卤RZX’的摩尔比为1∶1～1.5∶1～1.1∶1～1.2。所述芳香族化合物与金属M反应时的温度为15～100℃，时间为1～48h。进一步，所述有机溶剂为非质子溶剂。优选地，所述有机溶剂为正己烷，环己烷、芳香烃、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或烷烃。更为优选地，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃。进一步，所述R选自甲基、苯基、苄基。进一步，所述步骤(1)和步骤(2)中反应的温度均不高于15℃，反应的时间为0.5～3h。本专利技术与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：1、本专利技术所述方法操作过程简单，一锅即可合成2-噻吩乙醇磺酸酯；2、本专利技术所述的方法不产生废水、废料，对环境友好，绿色环保；3、本专利技术所述的方法选择性好，副反应少，不会产生关键3位杂质；4、本专利技术所述的方法反应条件简单，后处理简单，绿色环保，产品质量高，生产成本低，适宜于工业化生产。具体实施方式为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本专利技术作进一步的详细说明，本专利技术的示意性实施方式及其说明仅用于解释本专利技术，并不作为对本专利技术的限定。实施例1一种锅法制备2-噻吩乙醇磺酸酯的方法，具体制备方法如下：在1000ml三口烧瓶中，加入二甲苯100ml，油浴升温至内温40℃，将新鲜切割的金属钠23g分批加入反应瓶中，加毕，一次性加入噻吩109g，保温35—40℃搅拌反应5小时。撤走油浴，改用冰水降温至5℃，控温0—10℃缓慢滴加环氧乙烷46.2g,加毕，保温0—10℃反应1小时后，开始滴加185g苯磺酰氯，控制温度不操过15℃，加毕，保温反应1小时中控结束，过滤、浓缩，得2-噻吩乙醇苯磺酸酯252g,HPLC纯度96％。实施例2一种锅法制备2-噻吩乙醇磺酸酯的方法，具体制备方法如下：在1000ml三口烧瓶中，加入甲苯100ml，油浴升温至内温40℃，将新鲜切割的金属钠23g分批加入反应瓶中，加毕，一次性加入噻吩126g，保温25—30℃搅拌反应4小时。撤走油浴，改用冰水降温至5℃，控温0—10℃缓慢滴加环氧乙烷46.2g,加毕，保温0—10℃反应1小时后，开始滴加126g甲基磺酰氯，控制温度不操过15℃，加毕，保温反应1小时中控结束，过滤、浓缩，得2-噻吩乙醇甲基磺酸酯190g,HPLC纯度95％。以上所述的具体实施方式，对本专利技术的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本专利技术的具体实施方式而已，并不用于限定本专利技术的保护范围，凡在本专利技术的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种锅法制备2‑噻吩乙醇磺酸酯的方法，其特征在于，包括：(1)在有机溶剂中，芳香金属化合物与环氧乙烷反应生成2‑芳香基取代的乙氧基金属化合物；(2)将2‑芳香基取代的乙氧基金属化合物直接与酰卤RZX’反应，得到2‑芳基乙醇磺酸酯；上述芳香金属化合物为ArM或者ArMX；上述乙氧基金属化合物为ArCH2CH2OM或ArCH2CH2OMX；上述化合物中Ar为芳香族取代基团，M为元素周期表主族第一、二族金属元素，X为卤族元素，R为C1～C4的烷基、取代的或者未取代的单环或者多环芳香族基团，Z为磺酰基或者羰基，X’为卤族元素。

【技术特征摘要】
1.一种锅法制备2-噻吩乙醇磺酸酯的方法，其特征在于，包括：(1)在有机溶剂中，芳香金属化合物与环氧乙烷反应生成2-芳香基取代的乙氧基金属化合物；(2)将2-芳香基取代的乙氧基金属化合物直接与酰卤RZX’反应，得到2-芳基乙醇磺酸酯；上述芳香金属化合物为ArM或者ArMX；上述乙氧基金属化合物为ArCH2CH2OM或ArCH2CH2OMX；上述化合物中Ar为芳香族取代基团，M为元素周期表主族第一、二族金属元素，X为卤族元素，R为C1～C4的烷基、取代的或者未取代的单环或者多环芳香族基团，Z为磺酰基或者羰基，X’为卤族元素。2.根据权利要求1所述的一种锅法制备2-噻吩乙醇磺酸酯的方法，其特征在于，所述芳香金属化合物的制备方法为：在有机溶剂中，芳香族化合物与金属M反应生成芳香金属化合物。3.根据权利要求2所述的一种锅法制备2-噻吩乙醇磺酸酯的方法，其特征在于，所述芳香金属化合物ArM的制备方法为：在在电子转移试剂存在下，通过芳香烃ArH与碱金属反应制备。4.根据权利要求2所述的一种锅法制备2-噻吩乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：谈平忠，周永恒，谈平安，
申请(专利权)人：成都化润药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51