人体感染的治疗和在治疗中所用的化合物制造技术

公开了一种抑制ＨＩＶ病毒生长或复制的方法。也公开了用于该方法的化合物以及包括这些化合物的药物制剂。该方法涉及使用具有以下通式结构的化合物，其中的取代基如在说明书中所定义。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是1990年8月15日提出的美国专利申请567，982的部分继续申请，美国专利申请567，982又是1989年10月16日提出的美国专利申请421，155的部分继续申请。本专利技术涉及通过抑制人体免疫缺陷病毒(HIV)的生长或复制来治疗HIV感染，在治疗中所用的化合物和含有该化合物的药物组合物。病毒是最小的已知感染性物质，它们是由核酸(即脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA))和被包在蛋白壁中的病毒蛋白组成的。作为一类疾病的病毒感染是最难治疗的感染，这是因为病毒可复制并与它们所感染的细胞相互作用。因此目前的治疗方法是直接防止病毒的生长或复制，但由于其对宿主细胞的毒性，常会导致宿主细胞正常代谢的一定程度失调。一般来说，病毒是首先结合到特定宿主细胞的外膜上。这种结合产生后，病毒核酸(DNA或RNA)就会与选择的病毒蛋白一起进入到宿主细胞中。然后，病毒核酸作用于宿主细胞的代谢机制中，并迫使宿主细胞产生病毒核酸和蛋白，然后所产生的病毒核酸和蛋白在细胞中集结并从细胞中释放出来。由于病毒的释放导致细胞膜的破裂。因此，完整的病毒复制会导致宿主细胞的死亡。病毒一般分为DNA或RNA病毒(根据它们含的核酸类型)并进一步细分为各种家族。逆病毒是含高分子量RNA，痕迹量DNA和各种酶(其包括由蛋白包衣包裹的逆转录酶和核酸酶)的RNA病毒。这类病毒首先结合到适宜细胞的外膜上，随后将病毒RNA和逆转录酶注入到宿主细胞中。逆转录酶用病毒RNA作模板以产生互补的DNA链。该DNA逐渐插入到宿主细胞的DNA中，从而使宿主细胞产生病毒RNA和病毒蛋白。在逆病毒家族中的病毒亚群包括人体缺陷病毒(HIV)，已知其优先进攻人体免疫系统和神经系统的细胞，HIV-I是使人体发生获得性免疫缺陷综合症(“AIDS”)的致病因素之一的病毒。已知HIV是通过体液(如性分泌物和血液)交换传染的。例如，性接触，输血，或合用针头，如静脉用药者。HIV病毒感染并破坏CD-4-T-淋巴细胞(helper T-淋巴细胞)和中枢神经系统的细胞。Helper-T淋巴细胞对免疫系统是非常重要的，并且对于免疫系统能击败机会致病菌的有机体如卡氏肺衷虫(造成肺炎)，兔弓形虫(弓形体病)，由Herpes和水痘病毒造成的病毒感染是必需的，它还可防止一些癌症的形成，最显著的是卡波济肉瘤。由HIV感染造成的这些细胞在量或功能上的损失会导致人体免疫系统战胜这些疾病能力的丧失。Helper T-淋巴细胞还需与HIV感染进行斗争。因此，Helper T-细胞的损失会导致严重的免疫缺乏，免疫缺乏是AIDS的一个特征。HIV对中枢神经系统的感染会导致大脑功能的渐进性损害，其最终发展为AIDS痴呆综合症。目前，由HIV造成的AIDS已在包括美国的世界各地达到了流行程度。现已试验了用于防止或治疗HIV感染的各种已知抗病毒药物，如α-干扰素，γ-干扰素，azimexon，isopinosine和叠氮胸(腺嘧啶脱氧核)苷(AZT)。目前，能达到临床使用的物质仅有AZT。该物质是合成的胸苷类似物，其被插入到DNA中，造成DNA合成的过早终止。这将导致病毒复制的抑制，因为产生病毒RNA所需的DNA不能产生了。但是，DNA合成对于宿主细胞持续的正常功能也是必需的。因而，服用AZT会造成伴随有严重付作用，即宿主DNA合成的抑制，例如，贫血，粒细胞减少和血小板减少。因此，仍需要对HIV的更好治疗和更好的抗HIV药物。本专利技术的一个方面是提供抑制HIV生长或复制的方法，该方法包括服用有效量的式Ⅰ化合物 其中R1是氢，卤素，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;R2是氢，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，单-，双-或三卤代甲基，三氟甲氧基，甲硫基，硝基，氰基，乙酰氧基或二甲氨基;R为ⅰ)-SO2NRaRb，ⅱ)CO2R5，-(CH2)n3-Y-Rd，ⅳ)-G-CO2R5，ⅴ)-CH＝NORa，ⅵ)-CS2R5，ⅶ)-COSR5，ⅷ)-O(CH2)n-P(O)(ORa)(ORb)，ⅸ)-CORa或Ⅹ) R4为氢，卤素，甲基或单-，双-或三卤代甲基;和R为ⅰ) ⅱ) 或ⅳ)Rz-NH-其中取代基将在后面详细说明中做更详细定义。附图说明图1描述的是随下面实例1化合物浓度的增加对HIV-I的病毒细胞作用的抑制的关系曲线。图2表示实例3化合物的抗病毒活性与浓度的关系曲线。图3表示对感染的病毒的作用和实例3化合物的P24产生与浓度的关系曲线。本专利技术治疗中所使用的化合物是下式化合物 其中R1是氢，卤素，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;R2是氢，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，单-，双-或三卤代甲基，三氟甲基，甲硫基，硝基，氰基，乙酰氧基或二甲基氨基;R3为ⅰ)-SO2NRaRb，其中Ra和Rb分别为氢，或C1-6烷基或一起形成杂环，其中杂环部分为吗啉基，哌啶基，吡咯烷基或哌嗪基;ⅱ)CO2R5，其中R5为烷基，C3-6链烯基或炔基，一至六卤代烷基，烷氧烷基，烷基硫代烷基，羧烷基，烷基羧烷基，C6-12芳基羧烷基，烷氨基烷基或二烷基氨基烷基，三烷基硅烷基烷基，前述各烷基含1至8个碳原子;苯基，萘基，C1-6烷基苯基，C7-12芳烷基或烷芳基烷基，C3-8碳环，C1-4烷基C3-8碳环，或杂环烷基，其中杂环部分为吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，呋喃基或四氢呋喃基;ⅲ)-(CH2)n3-Y-Rd，其中n为0或1Y为O，S，SO，SO2或NH，和Rd为C1-6烷基，C3-6环烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，-CH2CO2R5，-CO2R5(条件是Y不能为SO2)或-CORa，其中R5和Ra如上定义;ⅳ)-G-CO2R5，其中G为-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-，和R5如上定义;ⅴ)-CH＝NOR5，其中R5如上定义;ⅵ)-CS2R5，其中R5如上定义;ⅶ)-COSR5，其中R5如上定义;ⅷ) 其中，n为1或2，Ra和Rb分别为氢或C1-6烷基;ⅸ)CORa，其中Ra如上定义;或ⅹ) R4是氢，卤素，甲基或单-，双-或三卤代甲基;R为ⅰ) 其中Y1为O，S，NH或NRa，Ra如上所定义;ⅱ)R18-Y3-C＝N-其中R18是线性或支链C1-6烷基或烷氧烷基，其中烷基是C1-6，C3-8环烷基或单-，双-或三卤代C1-6烷基;Y3为O或S;和Ra如上所定义;或ⅲ)Rz-NH，其中Rz是 其中Ra和Rb分别为氢或C1-6烷基;和Z1为O或S;b)氰基; 其中Y1如上所定义;或d) 其中Z2为O，S，NH，NRa或NC＝N;其中Ra如上所定义;和RA为1) 其中R7，R8和R9分别为氢或C1-6烷基，或R7和R8与N一起形成C3-7杂环;2) 其中R7，R8和R9分别为氢或C1-6烷基，或R7和R8与碳原子一起形成C3-7碳环;3)a)完全不饱和的，部分或完全还原或取代的氧硫杂环己二烯基;呋喃基;二硫杂环己二烯基，二氧杂环己二烯基;噻嗯基;噻唑基;噁唑基;异噁唑基;噻二唑基;吡噻基;吡咯基;吡喃基;氧杂噻嗪基;噁二唑基，或吲哚基;b)取代或未取代的线性或支链C1-8烷基;C2-8链烯基;C2-8炔基;C1-8单-或双-烷基氨基;C3-7环烷基;C3-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制人免疫缺陷病毒生长或复制的方法，该方法包括施用有效量的下式化合物（Ⅰ）＊＊＊其中：Ｒ↑［１］是氢、卤、Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷氧基；Ｒ↑［２］是氢、卤、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、羟基、－一 、二－或三卤代甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氰基、乙酸基或二甲氨基；Ｒ↑［３］是ｉ）－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，式中Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］独立地为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或共同形成其中杂环部分为吗啉基、哌啶基、吡咯 烷基或哌嗪基的杂环；ｉｉ）－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［５］，式中Ｒ↑［５］是烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］链烯基或炔基、被１－６个卤原子取代的烷基、烷氧烷基、烷基硫代烷基、羧基烷基、烷基羧基烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳基羧基烷基、烷氨基烷基或 二烷氨基烷基、三烷基甲硅烷基烷基，每个上述烷基部分都具有１－８个碳原子；苯基、萘基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基苯基、Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１２］芳基烷基或烷芳基烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］碳环基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］碳环基、或杂环基烷基，其中杂环部分是吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、环氧乙基、氧杂环丁烷基、呋喃基或四氢呋喃基；ｉｉｉ）－（ＣＨ↓［２］）ｎ↑［３］－Ｙ－Ｒ↑［ｄ］，式中ｎ↑［３］为０或１；Ｙ是Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ↓［２］或ＮＨ ；Ｒ↑［ｄ］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、－ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［５］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［５］，条件是Ｙ不能是ＳＯ↓［２］，或－ＣＯＲ ↑［３］，式中Ｒ↑［５］和Ｒ↑［ａ］定义同上；ｉｖ）－Ｇ－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［５］，式中Ｇ是－ＣＨ－，－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ＝ＣＨ－，Ｒ↑［５］定义同上；ｖ）－ＣＨ＝ＮＯＲ↑［ａ］，式中Ｒ↑［ａ］定义同上；　 　ｖｉ）－ＣＳ↓［２］Ｒ↑［５］，式中Ｒ↑［５］定义同上；ｖｉｉ）－ＣＯＳＲ↑［５］，式中Ｒ↑［５］定义同上；ｖｉｉｉ）＊＊＊式中ｎ为１或２，Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］独立地为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；ｉｘ）－ＣＯＲ↑ ［ａ］，式中Ｒ↑［ａ］定义同上；或ｘ）＊＊＊Ｒ↑［４］是氢、卤、甲基或一一、二－或三卤代甲基；Ｒ是ｉ）＊＊＊式中Ｙ↑［１］是Ｏ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：威廉A哈里逊，卡里E耶唯尔，埃瑟E伏勒尔，马克A狄克色，东岛丛，詹姆斯A麦芎司，阿帕玛米拉，沃尔特G布鲁尔，丹克J莫非，
申请(专利权)人：尤尼罗亚尔化学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]